Activité pan-tumorale de l’olomorasib, un inhibiteur de nouvelle génération de KRAS G12C dans les tumeurs solides avancées mutées KRAS G12C : une étude de première administration chez l’humain

Pourquoi ce nouveau médicament contre le cancer compte

De nombreux cancers sont entraînés par un interrupteur défectueux dans les cellules appelé KRAS, qui indique aux tumeurs de croître et de se propager. Une version spécifique de cet interrupteur, connue sous le nom de KRAS G12C, apparaît dans le poumon, le côlon et plusieurs autres tumeurs solides et a longtemps été considérée comme très difficile à éteindre. De nouveaux médicaments ont récemment commencé à le cibler, mais ils peuvent provoquer des effets secondaires et ne fonctionnent pas de manière égale dans tous les cancers. Cette étude rapporte les premiers résultats chez l’humain de l’olomorasib, un comprimé de nouvelle génération conçu pour bloquer KRAS G12C de manière plus efficace et, espèrent les chercheurs, plus sûre à travers plusieurs types de tumeurs.

Une pilule ciblant un interrupteur tumoral tenace

L’olomorasib est un médicament oral expérimental conçu pour se lier à la protéine KRAS G12C et la verrouiller dans un état « éteint ». Des médicaments antérieurs de ce type ont déjà aidé des patients atteints d’une forme de cancer du poumon, mais leur utilisation a été limitée par des effets indésirables et par le fait que toutes les tumeurs KRAS G12C ne répondent pas bien. Dans des modèles en laboratoire, l’olomorasib a montré une forte diminution tumorale à des doses relativement faibles et a maintenu une très bonne couverture de sa cible dans le temps. L’objectif de cet essai clinique était de vérifier si ces avantages se traduisaient chez de vrais patients : les médecins pouvaient-ils administrer en toute sécurité une dose suffisante pour garder KRAS G12C désactivé, et cela se traduirait-il par un contrôle tumoral significatif dans de nombreux cancers ?

Comment l’étude a été conduite

L’essai a enrôlé 195 adultes présentant des tumeurs solides avancées, souvent largement prétraitées, partageant toutes la mutation KRAS G12C. Les patients avaient des cancers tels que le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer colorectal, le cancer du pancréas et plusieurs types tumoraux plus rares, et la plupart avaient déjà reçu plusieurs lignes de thérapie. Dans la première partie de l’étude, des doses d’olomorasib allant de 50 à 200 milligrammes deux fois par jour ont été testées pour déterminer une dose recommandée pour les essais futurs. Dans la seconde partie, des groupes de patients atteints de cancers spécifiques ont reçu la dose choisie pour mieux comprendre la tolérance et les premiers signes d’efficacité, y compris chez des personnes dont le cancer s’était propagé au cerveau ou qui avaient déjà essayé un autre médicament ciblant KRAS G12C.

Observations des chercheurs

Sur l’ensemble des niveaux de dose, l’olomorasib a été généralement bien toléré. Presque tous les patients ont présenté au moins un effet secondaire, mais les problèmes liés au traitement étaient habituellement légers, tels que diarrhée de bas grade, nausées ou fatigue. Seuls 7 % des patients ont présenté des effets indésirables liés au traitement plus graves, et aucun n’a atteint les grades les plus sévères mettant en jeu le pronostic vital. Très peu de patients ont dû arrêter le médicament en raison d’effets secondaires, et les réductions de dose ont été rares, ce qui suggère que la tolérance ne se détériorait pas aux doses plus élevées. En se basant sur le comportement du médicament dans le sang et sur la couverture apparente de sa cible, l’équipe a choisi 150 milligrammes deux fois par jour comme meilleur compromis entre exposition et tolérance.

Lorsque les chercheurs ont examiné les réponses tumorales, ils ont constaté que l’olomorasib fonctionnait mieux dans les cancers non colorectaux que dans le cancer colorectal. Parmi 168 patients dont les tumeurs pouvaient être évaluées, ceux atteints de cancers pulmonaires et d’autres tumeurs non colorectales avaient plus de chances de voir leurs tumeurs diminuer et avaient tendance à rester plus longtemps sans progression que les patients atteints de cancer colorectal. Des signaux d’activité ont été observés dans 14 types tumoraux différents. Un test sanguin qui suit des fragments d’ADN tumoral circulant dans le plasma a souvent montré que le signal KRAS G12C chutait de façon spectaculaire voire disparaissait, parfois même chez des patients qui ne remplissaient pas les critères d’imagerie standard pour une réduction tumorale. Fait important, plusieurs patients avec des métastases cérébrales non traitées provenant d’un cancer du poumon ont montré une réduction marquée des lésions cérébrales aux scanners.

Des bénéfices même après des médicaments KRAS antérieurs

L’étude s’est également concentrée sur des patients déjà traités par un inhibiteur KRAS G12C de première génération et ayant arrêté soit parce que leur cancer avait progressé soit parce qu’ils ne toléraient pas les effets secondaires. Chez 38 de ces patients atteints de cancer du poumon, l’olomorasib a encore produit un taux substantiel de réduction tumorale et une période significative avant la progression de la maladie. Certains patients dont les tumeurs portaient des altérations génétiques supposées conférer une résistance aux premiers inhibiteurs KRAS G12C ont néanmoins montré une amélioration moléculaire et radiographique sous olomorasib. Ceux qui avaient interrompu le traitement précédent en raison de toxicité ont souvent toléré l’olomorasib sans réapparition de problèmes hépatiques sévères ou d’autres effets indésirables graves.

Ce que cela pourrait signifier pour les patients

Globalement, cet essai de phase précoce suggère que l’olomorasib peut maintenir l’interrupteur KRAS G12C éteint dans de nombreux types de cancers avancés tout en entraînant relativement peu d’effets secondaires pénibles. Il semble particulièrement prometteur pour le cancer du poumon non à petites cellules et d’autres tumeurs non colorectales, et il pourrait offrir une option même pour des patients dont les cancers ont déjà été exposés à des médicaments antérieurs de cette classe ou qui se sont propagés au cerveau. Le cancer colorectal demeure plus difficile et nécessitera probablement des associations avec d’autres traitements, tels que des médicaments bloquant la voie EGFR. Des études plus larges, randomisées, sont en cours pour déterminer si l’olomorasib, en particulier en combinaison avec l’immunothérapie ou la chimiothérapie, peut améliorer la survie et la qualité de vie, apportant une approche ciblée et mieux tolérée à un ensemble de cancers autrefois considérés presque impossibles à traiter.

Citation: Murciano-Goroff, Y.R., Hollebecque, A., Heist, R.S. et al. Pan-tumor activity of olomorasib, a next-generation KRAS G12C inhibitor in KRAS G12C-mutant advanced solid tumors: a first-in-human study. Nat Commun 17, 3834 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69943-7

Mots-clés: KRAS G12C, olomorasib, thérapie ciblée contre le cancer, cancer du poumon non à petites cellules, tumeurs solides