Attività pan-tumorale di olomorasib, un inibitore di nuova generazione di KRAS G12C in tumori solidi avanzati con mutazione KRAS G12C: uno studio first-in-human

Perché questo nuovo farmaco contro il cancro è importante

Molti tumori sono guidati da un interruttore difettoso nelle cellule chiamato KRAS, che istruisce le neoplasie a crescere e diffondersi. Una versione specifica di questo interruttore, nota come KRAS G12C, compare nel cancro polmonare, nel colon e in altri tumori solidi ed è a lungo stata considerata molto difficile da spegnere. Nuovi farmaci hanno recentemente cominciato a colpirla, ma possono causare effetti collaterali e non funzionano allo stesso modo in tutti i tumori. Questo studio riporta i risultati first-in-human di olomorasib, una compressa di nuova generazione progettata per bloccare KRAS G12C in modo più efficiente e, si spera, più sicuro in molti tipi tumorali differenti.

Una compressa mirata a un interruttore canceroso ostinato

Olomorasib è un farmaco orale sperimentale studiato per legarsi alla proteina KRAS G12C e mantenerla nello stato “spento”. I farmaci precedenti di questo tipo hanno già aiutato pazienti con una forma di cancro polmonare, ma il loro impiego è stato limitato da effetti collaterali e dal fatto che non tutti i tumori KRAS G12C rispondono bene. Nei modelli di laboratorio, olomorasib ha mostrato una marcata riduzione tumorale a dosi relativamente basse e ha mantenuto una copertura molto elevata del target nel tempo. L’obiettivo di questo trial clinico era verificare se tali vantaggi si traducano nei pazienti reali: i medici potevano somministrare in sicurezza una quantità sufficiente di farmaco per mantenere KRAS G12C spento, e questo avrebbe determinato un controllo tumorale significativo in diversi tumori?

Come è stato condotto lo studio

Lo studio ha arruolato 195 adulti con tumori solidi avanzati, spesso pesantemente pretrattati, tutti portatori della mutazione KRAS G12C. I pazienti avevano tumori come carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma colorettale, carcinoma pancreatico e alcuni tipi tumorali più rari; la maggior parte aveva già ricevuto molte linee di terapia. Nella prima parte dello studio sono state testate dosi di olomorasib comprese tra 50 e 200 milligrammi due volte al giorno per identificare una dose raccomandata per studi futuri. Nella seconda parte, gruppi di pazienti con tumori specifici hanno ricevuto la dose scelta per comprendere meglio la sicurezza e i primi segnali di beneficio, inclusi pazienti con malattia cerebrale metastatica non trattata o che avevano già provato un altro inibitore di KRAS G12C.

Cosa hanno osservato i ricercatori

Su tutti i livelli di dose, olomorasib è stato generalmente ben tollerato. Quasi tutti i pazienti hanno registrato almeno un effetto collaterale, ma i disturbi correlati al trattamento sono stati solitamente lievi, come diarrea di basso grado, nausea o affaticamento. Solo il 7% dei pazienti ha riportato eventi avversi correlati al trattamento più gravi, e nessuno ha raggiunto i più elevati gradi di criticità potenzialmente letali. Pochissimi hanno dovuto interrompere il farmaco a causa degli effetti collaterali e le riduzioni di dose sono state rare, suggerendo che la sicurezza non peggiorava alle dosi più alte. Sulla base della farmacocinetica e della copertura apparente del target, il team ha scelto 150 milligrammi due volte al giorno come il miglior equilibrio tra esposizione e tollerabilità.

Esaminando le risposte tumorali, i ricercatori hanno rilevato che olomorasib funzionava meglio nei tumori non colorettali rispetto al carcinoma colorettale. Tra 168 pazienti con tumori valutabili, quelli con tumori polmonari e altri tumori non colorettali avevano maggiori probabilità di mostrare riduzione della massa tumorale e tendevano a rimanere liberi da progressione più a lungo rispetto ai pazienti con carcinoma colorettale. Segnali di attività sono stati osservati in 14 diversi tipi tumorali. Un test ematico che monitora frammenti di DNA tumorale circolante ha spesso mostrato che il segnale KRAS G12C calava drasticamente o talvolta scompariva, anche in pazienti che non soddisfacevano i criteri di imaging standard per la riduzione tumorale. È importante che diversi pazienti con metastasi cerebrali non trattate da tumore polmonare abbiano mostrato una marcata riduzione delle lesioni cerebrali nelle scansioni.

Benefici anche dopo i primi inibitori di KRAS

Lo studio ha inoltre esaminato pazienti già trattati con un inibitore di prima generazione di KRAS G12C e che avevano interrotto la terapia perché il tumore era progredito o per intolleranza. In 38 pazienti con carcinoma polmonare, olomorasib ha comunque prodotto un tasso sostanziale di riduzione tumorale e un periodo di tempo significativo prima della progressione della malattia. Alcuni pazienti i cui tumori presentavano alterazioni genetiche ritenute responsabili di resistenza ai primi inibitori KRAS G12C hanno comunque mostrato miglioramenti molecolari e radiografici con olomorasib. Coloro che avevano interrotto il trattamento precedente per tossicità spesso hanno tollerato olomorasib senza ricomparsa di gravi problemi epatici o altri eventi avversi seri.

Cosa potrebbe significare per i pazienti

Nel complesso, questo trial di fase iniziale suggerisce che olomorasib può mantenere lo switch KRAS G12C spento in molti tipi di tumore avanzato, causando relativamente pochi effetti collaterali gravosi. Appare particolarmente promettente per il carcinoma polmonare non a piccole cellule e altri tumori non colorettali, e potrebbe offrire un’opzione anche per pazienti le cui neoplasie sono già state esposte a farmaci precedenti di questa classe o che hanno metastasi cerebrali. Il carcinoma colorettale rimane una sfida maggiore e probabilmente richiederà combinazioni con altri trattamenti, come farmaci che bloccano la via dell’EGFR. Studi più ampi e randomizzati sono in corso per valutare se olomorasib, in particolare in combinazione con immunoterapia o chemioterapia, possa migliorare la sopravvivenza e la qualità di vita, offrendo un approccio mirato e più tollerabile a gruppi di tumori un tempo considerati quasi impossibili da colpire.

Citazione: Murciano-Goroff, Y.R., Hollebecque, A., Heist, R.S. et al. Pan-tumor activity of olomorasib, a next-generation KRAS G12C inhibitor in KRAS G12C-mutant advanced solid tumors: a first-in-human study. Nat Commun 17, 3834 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69943-7

Parole chiave: KRAS G12C, olomorasib, terapia oncologica mirata, carcinoma polmonare non a piccole cellule, tumori solidi