Actividad pan-tumoral de olomorasib, un inhibidor de próxima generación de KRAS G12C en tumores sólidos avanzados con mutación KRAS G12C: un estudio en humanos por primera vez

Por qué importa este nuevo fármaco contra el cáncer

Muchos cánceres están impulsados por un interruptor defectuoso en las células llamado KRAS, que indica a los tumores que crezcan y se diseminen. Una versión específica de este interruptor, conocida como KRAS G12C, aparece en tumores de pulmón, colon y varios otros tumores sólidos y durante mucho tiempo se consideró muy difícil de apagar. Fármacos nuevos han comenzado recientemente a dirigirse a él, pero pueden causar efectos secundarios y no funcionan igual de bien en todos los cánceres. Este estudio presenta los primeros resultados en humanos de olomorasib, una pastilla de próxima generación diseñada para bloquear KRAS G12C de forma más eficiente y, según esperan los investigadores, con mayor seguridad en distintos tipos tumorales.

Una pastilla dirigida a un interruptor tumoral persistente

Olomorasib es un fármaco oral experimental diseñado para unirse a la proteína KRAS G12C y bloquearla en un estado “apagado”. Fármacos anteriores de este tipo ya han ayudado a pacientes con una forma de cáncer de pulmón, pero su uso se ha visto limitado por efectos secundarios y porque no todos los tumores KRAS G12C responden bien. En modelos de laboratorio, olomorasib mostró una fuerte reducción tumoral con dosis relativamente bajas y mantuvo una cobertura muy alta de su objetivo a lo largo del tiempo. El objetivo de este ensayo clínico fue determinar si esas ventajas se traducirían en pacientes reales: ¿podrían los médicos administrar de forma segura suficiente cantidad del fármaco para mantener KRAS G12C apagado, y eso se convertiría en un control tumoral significativo en diversos cánceres?

Cómo se llevó a cabo el estudio

El ensayo incluyó a 195 adultos con tumores sólidos avanzados, a menudo muy pretratados, que compartían mutaciones KRAS G12C. Los pacientes tenían cánceres como cáncer de pulmón no microcítico, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas y varios tipos tumorales más raros, y la mayoría ya había recibido múltiples líneas de tratamiento. En la primera parte del estudio se probaron dosis de olomorasib que iban de 50 a 200 miligramos dos veces al día para encontrar una dosis recomendada para estudios futuros. En la segunda parte, grupos de pacientes con cánceres específicos recibieron la dosis seleccionada para comprender mejor la seguridad y las primeras señales de beneficio, incluyendo personas con metástasis cerebrales no tratadas o que ya habían probado otro fármaco contra KRAS G12C.

Qué observaron los investigadores

En todos los niveles de dosis, olomorasib fue en general bien tolerado. Casi todos los pacientes tuvieron al menos un efecto secundario, pero los problemas relacionados con el tratamiento fueron por lo general leves, como diarrea de bajo grado, náuseas o fatiga. Solo el 7% de los pacientes presentó efectos adversos relacionados con el tratamiento más serios, y ninguno tuvo los grados más graves o potencialmente mortales. Muy pocas personas necesitaron interrumpir el fármaco por efectos secundarios, y las reducciones de dosis fueron poco frecuentes, lo que sugiere que la seguridad no empeoró con dosis más altas. Con base en cómo se comportó el fármaco en la sangre y en la cobertura completa aparente de su objetivo, el equipo eligió 150 miligramos dos veces al día como el mejor equilibrio entre exposición y tolerabilidad.

Cuando los investigadores analizaron las respuestas tumorales, encontraron que olomorasib funcionó mejor en tumores no colorrectales que en cáncer colorrectal. Entre 168 pacientes cuyos tumores podían evaluarse, aquellos con tumores de pulmón y otros tumores no colorrectales tenían más probabilidades de experimentar reducción tumoral y tendían a permanecer libres de progresión por más tiempo que los pacientes con cáncer colorrectal. Se observaron señales de actividad en 14 tipos tumorales distintos. Una prueba sanguínea que rastrea fragmentos de ADN tumoral circulante a menudo mostró que la señal de KRAS G12C se redujo drásticamente o incluso desapareció, a veces incluso en pacientes que no cumplían los criterios de imagen estándar para reducción tumoral. De manera importante, varios pacientes con metástasis cerebrales no tratadas de cáncer de pulmón mostraron una reducción notable de las lesiones cerebrales en las exploraciones.

Beneficios incluso después de inhibidores KRAS anteriores

El estudio también se centró en pacientes que ya habían sido tratados con un inhibidor de primera generación de KRAS G12C y que habían detenido el tratamiento porque su cáncer progresó o porque no toleraron los efectos secundarios. En 38 pacientes con cáncer de pulmón en esa situación, olomorasib siguió produciendo una tasa sustancial de reducción tumoral y un periodo significativo antes de que la enfermedad empeorara nuevamente. Algunos pacientes cuyos tumores presentaban cambios genéticos que se cree confieren resistencia a fármacos KRAS G12C de generaciones anteriores todavía mostraron mejoría molecular y radiográfica con olomorasib. Aquellos que habían suspendido el tratamiento previo debido a toxicidad a menudo toleraron olomorasib sin recurrencia de problemas hepáticos graves u otros efectos adversos serios.

Qué podría significar esto para los pacientes

En conjunto, este ensayo en fase temprana sugiere que olomorasib puede mantener el interruptor KRAS G12C apagado en muchos tipos de cáncer avanzado mientras causa relativamente pocos efectos secundarios gravosos. Parece especialmente prometedor para el cáncer de pulmón no microcítico y otros tumores no colorrectales, y puede ofrecer una opción incluso para pacientes cuyos cánceres ya han sido expuestos a fármacos anteriores de esta clase o que han hecho metástasis en el cerebro. El cáncer colorrectal sigue siendo más desafiante y probablemente requerirá combinaciones con otros tratamientos, como fármacos que bloqueen la vía EGFR. Se están realizando estudios más grandes y aleatorizados para ver si olomorasib, particularmente en combinación con inmunoterapia o quimioterapia, puede mejorar la supervivencia y la calidad de vida, ofreciendo un enfoque dirigido y más tolerable para un grupo de cánceres que antes se consideraban casi imposibles de tratar.

Cita: Murciano-Goroff, Y.R., Hollebecque, A., Heist, R.S. et al. Pan-tumor activity of olomorasib, a next-generation KRAS G12C inhibitor in KRAS G12C-mutant advanced solid tumors: a first-in-human study. Nat Commun 17, 3834 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69943-7

Palabras clave: KRAS G12C, olomorasib, terapia dirigida contra el cáncer, cáncer de pulmón no microcítico, tumores sólidos