פעילות רב-גידולית של אולומוראסיב, מעכב KRAS G12C מדור הבא בגידולים מוצקים מתקדמים עם מוטציית KRAS G12C: מחקר ראשון בבני אדם

מדוע התרופה החדשה הזו חשובה

מחלות סרטניות רבות מונעות על‑ידי מתג תקול בתאים הנקרא KRAS, שמאותת לגידולים לגדול ולהתפשט. גרסה מסוימת של המתג הזה, הידועה כ‑KRAS G12C, מופיעה בסרטן ריאות, סרטן המעי הגס ובכמה גידולים מוצקים נוספים ונחשבה זמן רב לקשה מאוד לכיבוי. לאחרונה החלו לפתח תרופות שמטרתן לחסום אותו, אך הן עלולות לגרום לתופעות לוואי ואינן תמיד יעילות באופן שווה בכל סוגי הסרטן. במחקר זה מדווחים התוצאות הראשונות בבני אדם של אולומוראסיב, תרופה מדור הבא בצורת טבליה שעוצבה לחסום את KRAS G12C ביעילות רבה יותר וכפי שהחוקרים מקווים — בבטיחות טובה יותר על פני מגוון סוגי גידולים.

טבליה שמכוונת למתג סרטני עקשן

אולומוראסיב היא תרופה ניסיונית הניתנת בעגה שנועדה להיצמד לחלבון KRAS G12C ולנעול אותו במצב "כבוי". תרופות מוקדמות מסוג זה כבר סייעו לחולים עם צורה של סרטן ריאות, אך השימוש בהן הוגבל על ידי תופעות לוואי וכן על ידי העובדה שלא כל גידולי KRAS G12C מגיבים היטב. במודלים מעבדתיים הציגה אולומוראסיב כיווץ חזק של גידולים במינונים יחסית נמוכים ושימרה כיסוי גבוה של המטרה לאורך זמן. מטרת הניסוי הקליני הייתה לבדוק אם היתרונות הללו יתורגמו לחולים אמתיים: האם ניתן לתת במינונים בטוחים מספיק כדי לשמור על ה‑KRAS G12C כבוי, והאם זה יתבטא בשליטה משמעותית על הגידול במגוון סוגי סרטן?

כיצד נערך המחקר

במחקר גויסו 195 מבוגרים עם גידולים מוצקים מתקדמים שלרוב טופלו מראש בקווי טיפול רבים, ושכולם חלקו מוטציות KRAS G12C. לחולים היו סוגי סרטן כגון סרטן ריאות שאינו זעיר תאים, סרטן המעי הגס, סרטן הלבלב וכמה סוגים נדירים יותר של גידולים, ורובם כבר קיבלו מספר קווי טיפול. בחלק הראשון של המחקר נבדקו מינונים של אולומוראסיב בטווח 50–200 מיליגרם פעמיים ביום במטרה למצוא מינון מומלץ לניסויים עתידיים. בחלק השני קיבלו קבוצות חולים עם סוגי סרטן מסוימים את המינון שנבחר כדי להבין טוב יותר את הבטיחות ואת אותות התועלת המוקדמים, כולל בחולים עם גרורות במוח או כאלה שכבר ניסו מעכב KRAS G12C קודם.

מה החוקרים ראו

בכל רמות המינון, אולומוראסיב היה בדרך כלל נסבל היטב. כמעט כל החולים חוו לפחות תופעת לוואי אחת, אך בעיות הקשורות לטיפול היו בד”כ קלות, כגון שלשול בדרגה נמוכה, בחילה או עייפות. רק 7% מהחולים חוו תופעות לוואי חמורות יותר הקשורות לטיפול, ולא נצפו דרגות הקיצון המסכנות חיים. מעטים נדרשו להפסיק את התרופה בגלל תופעות לוואי והפחתות מינון היו נדירות, מה שמרמז כי הבטיחות לא החמירה במינונים גבוהים יותר. בהתבסס על האופן שבו התרופה התנהגה בדם וכמה באופן מלא נראתה כי היא מכסה את יעדיה, בחרה הצוות במינון של 150 מיליגרם פעמיים ביום כהאיזון הטוב ביותר בין חשיפה לסבילות.

כאשר בחנו את תגובות הגידול, נמצאה תגובה טובה יותר של אולומוראסיב בסוגי סרטן שאינם מעי גס לעומת סרטן המעי הגס. מתוך 168 חולים שהגידולים שלהם היו ניתנים להערכה, אלה עם סרטן ריאות וגידולים אחרים שאינם מעי גס היו בעלי סבירות גבוהה יותר להתכווצות הגידול ונשארו ללא התקדמות זמן ממושך יותר מאשר חולים עם סרטן המעי הגס. אותות פעילות נצפו ב‑14 סוגי גידול שונים. בדיקה בדם העוקבת אחר חתיכות של DNA טומורלי בסירקולציה הראתה לעיתים קרובות שהאות של KRAS G12C ירד בצורה דרמטית או אף נעלם, לעיתים אף בחולים שלא עמדו בקריטריונים הקונבנציונליים להצטמצמות על הדמיה. באופן חשוב, מספר חולים עם גרורות מוחיות לא מטופלות מסרטן הריאות הראו כיווץ משמעותי של נגעי מוח בסריקות.

תועלות גם אחרי תרופות KRAS קודמות

המחקר גם התמקד בחולים שטופלו קודם במעכב KRAS G12C מהדור הראשון והפסיקו או מפני שהסרטן המשיך לגדול או מפני שלא יכלו לסבול תופעות לוואי. ב‑38 חולים כאלה עם סרטן ריאות, אולומוראסיב עדיין הניבה שיעור משמעותי של כיווץ גידול ותקופת זמן משמעותית לפני החמרת המחלה. חלק מהחולים שלגידולם היו שינויים גנומיים שנחשבים כמעניקים עמידות לתרופות KRAS G12C מוקדמות הראו עדיין שיפור מולקולרי ורדיוגרפי עם אולומוראסיב. אלה שהפסיקו טיפול קודם בגלל רעילות לעיתים רבה נסבלו טוב עם אולומוראסיב ללא חזרת בעיות כבד חמורות או תופעות לוואי מסכנות אחרות.

מה זה יכול להעניק לחולים

בסך הכל, ניסוי זה בשלב המוקדם מציע שאולומוראסיב יכולה לשמור על המתג KRAS G12C כבוי במספר סוגים של סרטן מתקדם תוך גרימת מעט תופעות לוואי מכבידות יחסית. היא נראית מבטיחה במיוחד בסרטן ריאות שאינו זעיר תאים ובגידולים שאינם מעי גס, ועשויה להציע אופציה גם לחולים שכבר נחשפו לתרופות מוקדמות מקבוצה זו או שלקו בגרורות מוחיות. סרטן המעי הגס נותר אתגרי יותר וסביר שיהיה זקוק לשילובים עם טיפולים אחרים, כגון מעכבי מסלול EGFR. מחקרים אקראיים גדולים יותר נמצאים בעבודה כדי לבדוק האם אולומוראסיב, במיוחד בשילוב עם אימונותרפיה או כימותרפיה, יכולה לשפר הישרדות ואיכות חיים ולהביא גישה ממוקדת ונסבלת יותר לקבוצת סרטן שלגביה בעבר נחשבה כמעט בלתי ניתנת לטיפול תרופתי.

ציטוט: Murciano-Goroff, Y.R., Hollebecque, A., Heist, R.S. et al. Pan-tumor activity of olomorasib, a next-generation KRAS G12C inhibitor in KRAS G12C-mutant advanced solid tumors: a first-in-human study. Nat Commun 17, 3834 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69943-7

מילות מפתח: KRAS G12C, אולומוראסיב, טיפול ממוקד בסרטן, סרטן ריאות שאינו זעיר תאים, גידולים מוצקים