狒狒内源性逆转录病毒（ERV）包膜假型慢病毒载体在T、B、NK细胞和造血干/祖细胞转导方面优于人源ERV慢病毒载体

把病毒变成有用的运输车

现代基因疗法往往依赖于被“掏空”的病毒，它们像微观的运输车一样，将纠正性基因送入患者的血液和免疫细胞。但并非所有病毒“运输车”都同样擅长到达目标位置。本研究比较了两种此类载体——一种来自狒狒病毒，另一种来自人源内源性病毒——以评估哪一种能更高效地将基因传递到对未来癌症、免疫和遗传疗法至关重要的免疫细胞和造血干细胞。

为什么病毒包膜的选择很重要

为了改变诸如T细胞、B细胞、自然杀伤（NK）细胞和造血干细胞等免疫细胞的行为，基因治疗研究者常用慢病毒载体：这些被禁用的病毒能将新DNA插入细胞基因组。载体的外壳或包膜决定了它们能进入哪些细胞，因为包膜通过与细胞表面的特定“门”蛋白结合来完成识别。一个广泛使用的包膜（称为VSV-G）在静息免疫细胞中表现不佳，因为其对应的“门”蛋白在这些细胞上很稀少。这就迫使医生在基因转移前用强力的生长因子组合刺激细胞，而这一步可能无意中改变细胞身份或降低干细胞的再生潜力。

狒狒与人源病毒包膜之比较

作者关注了两种都使用相同一对细胞“门”——转运蛋白ASCT-1和ASCT-2的包膜，这些蛋白在许多血液和免疫细胞上天然丰富。一种包膜来自狒狒内源性逆转录病毒（BaEV），另一种来自人类W家族内源性逆转录病毒（HERV-W），后者因参与胎盘形成而闻名。研究团队分别用这两种包膜构建了慢病毒载体，并对其生产进行了精细优化。虽然他们测试了几种人源包膜的改良版本，但未改动的HERV-W版本实际上产生了最高的可用载体产量，尽管其滴度仍低于基于狒狒的载体。

每种载体对免疫细胞的感染效率如何

接着，研究者评估了每种载体将报告基因引入来自供体的人类免疫细胞的效率。在通过抗原受体刺激的T细胞中——类似于CAR‑T疗法中T细胞的制备方式——两种载体都能发挥作用，但在相同剂量下，狒狒载体常常产生约两倍于人源载体的修饰细胞。在用生存信号IL‑7和IL‑15进行较温和刺激的条件下，差距显著扩大：狒狒载体能覆盖约70–80%的T细胞，而HERV‑W载体仅约10%左右。将载体用于B细胞和NK细胞时，狒狒载体同样明显占优。它能在相对适中的剂量下实现高水平的基因转移，而人源包膜则需要远高的剂量才能达到更低的修饰水平。

到达来源：人造血干细胞

由于造血干/祖细胞（CD34+ HSPCs）位于血液生成层级的顶端，它们是纠正遗传性血液病的重要目标。研究团队表明，在短暂的生长因子暴露后，两种载体都能修饰这些干细胞。然而，基于狒狒的载体在中等剂量下即可实现强效基因转移，而HERV‑W载体则需要更高的剂量才能获得类似结果。为了检验被修饰的干细胞是否仍能重建类人血液系统，研究者将其移植到一种支持人类血液发育的特殊免疫缺陷小鼠品系（NBSGW）中。在所有接受BaEV处理细胞的6只小鼠中，骨髓、脾、胸腺和外周血中超过80%的人源血细胞携带了所引入的基因。相比之下，在接受HERV‑W处理细胞的5只小鼠中，只有1只达到该水平；其他几只显示出明显更低的百分比，表现出更大变异性和较差的可靠性。

这对未来基因疗法意味着什么

对非专业读者而言，核心信息是：并非所有病毒递送“运输车”都一样好，即便它们看似使用相同的细胞入口。在这次直接比较中，源自狒狒的包膜在向多种人类免疫细胞和造血干细胞提供更一致、高水平的基因递送方面优于人源的HERV‑W包膜。这使得基于BaEV的慢病毒载体在那些依赖高效且温和地重编程T细胞、B细胞、NK细胞和干细胞的疗法中尤其有吸引力，而无需过度预刺激。人源包膜仍然优于某些传统选项，并可能在特定情境中有用，但就许多下一代基因和细胞疗法而言，狒狒包膜目前看来是更强大、更可靠的工具。

引用: Périan, S., Castellano, E., Costa, C. et al. Baboon endogenous retrovirus (ERV) envelope pseudotyped lentiviral vectors outperform human ERV lentivectors for transduction of T, B, NK and HSPCs. Gene Ther 33, 144–155 (2026). https://doi.org/10.1038/s41434-025-00587-w

关键词: 慢病毒载体, 基因治疗, 免疫细胞, 造血干细胞, 病毒包膜