Les vecteurs lentiviraux pseudotypés par l’enveloppe du rétrovirus endogène du babouin (ERV) surpassent les lentivecteurs issus d’ERV humains pour la transduction des cellules T, B, NK et des HSPC

Transformer les virus en véhicules utiles

Les thérapies géniques modernes reposent souvent sur des virus vidés de leur pouvoir pathogène qui agissent comme de minuscules camions de livraison, transportant des gènes correcteurs dans les cellules sanguines et immunitaires des patients. Mais tous ces « camions » viraux ne sont pas également efficaces pour atteindre les bonnes destinations. Cette étude compare deux de ces véhicules — l’un issu d’un virus de babouin et l’autre d’un rétrovirus endogène humain — pour déterminer lequel peut délivrer des gènes de manière plus efficace dans des cellules immunitaires clés et des cellules souches sanguines, centrales pour les futures thérapies contre le cancer, les maladies immunitaires et génétiques.

Pourquoi le choix de l’enveloppe virale compte

Pour modifier le comportement de cellules immunitaires telles que les lymphocytes T, B, les cellules tueuses naturelles (NK) et les cellules souches hématopoïétiques, les chercheurs en thérapie génique utilisent souvent des vecteurs lentiviraux : des virus désactivés capables d’insérer un nouvel ADN dans le génome d’une cellule. La couche externe, ou enveloppe, de ces vecteurs détermine quelles cellules ils peuvent pénétrer en se liant à des protéines « porte » spécifiques à la surface cellulaire. Une enveloppe largement utilisée, appelée VSV-G, est peu efficace sur les cellules immunitaires quiescentes car son récepteur est peu exprimé dans ces cellules. Cela oblige les cliniciens à stimuler fortement les cellules avec des cocktails de signaux de croissance avant le transfert génique, une étape qui peut involontairement modifier l’identité cellulaire ou réduire le potentiel régénératif des cellules souches.

Enveloppes virales de babouin contre humaines

Les auteurs se sont concentrés sur deux enveloppes utilisant toutes deux la même paire de récepteurs cellulaires, des transporteurs connus sous les noms ASCT-1 et ASCT-2, naturellement abondants sur de nombreuses cellules sanguines et immunitaires. Une enveloppe provient d’un rétrovirus endogène du babouin (BaEV) et l’autre d’un rétrovirus endogène humain de la famille W (HERV-W), mieux connu pour son rôle dans la formation du placenta. L’équipe a conçu des vecteurs lentiviraux portant chacune des enveloppes et optimisé soigneusement leur production. Bien qu’ils aient testé plusieurs variantes modifiées de l’enveloppe humaine, la version non modifiée de HERV-W a en fait donné les rendements utilisables les plus élevés parmi les versions humaines testées, mais toujours à des titres inférieurs à ceux des vecteurs d’origine babouin.

Quelle est l’efficacité de chaque vecteur sur les cellules immunitaires

Les chercheurs ont ensuite évalué l’efficacité de chaque type de vecteur pour introduire un gène rapporteur dans des cellules immunitaires humaines prélevées chez des donneurs. Dans des lymphocytes T stimulés via leur récepteur d’antigène — une situation similaire à la préparation des cellules pour les thérapies CAR-T — les deux vecteurs fonctionnaient, mais le vecteur dérivé du babouin produisait systématiquement environ deux fois plus de cellules modifiées que le vecteur humain à la même dose. Sous une stimulation plus douce avec les signaux de survie IL-7 et IL-15, l’écart s’est considérablement creusé : les vecteurs baEV ont atteint environ 70–80 % des lymphocytes T, tandis que les vecteurs HERV-W n’ont atteint qu’environ 10 %. Appliqué aux cellules B et aux cellules NK, le vecteur babouin s’est à nouveau montré nettement supérieur. Il permettait un transfert génique élevé à des doses relativement modestes, alors que l’enveloppe humaine nécessitait des doses beaucoup plus élevées pour atteindre des niveaux de modification plus faibles.

Atteindre la source : les cellules souches sanguines humaines

Comme les cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (CD34+ HSPC) occupent le sommet de la hiérarchie sanguine, elles sont des cibles privilégiées pour corriger les maladies sanguines héréditaires. L’équipe a montré que les deux vecteurs pouvaient modifier ces cellules souches après une brève exposition à des facteurs de croissance. Cependant, le vecteur d’origine babouin a obtenu un transfert génique élevé à des doses moyennes, tandis que le vecteur HERV-W nécessitait des doses beaucoup plus élevées pour des résultats comparables. Pour vérifier si les cellules souches modifiées pouvaient encore reconstituer un système sanguin de type humain, les chercheurs les ont transplantées dans une souche de souris immunodéficiente spécialisée (NBSGW) qui supporte le développement sanguin humain. Dans les six souris recevant des cellules traitées par BaEV, plus de 80 % des cellules humaines dans la moelle osseuse, la rate, le thymus et le sang portaient le gène introduit. En revanche, une seule des cinq souris recevant des cellules traitées par HERV-W a atteint ce niveau ; plusieurs présentaient des pourcentages beaucoup plus faibles, révélant des performances plus variables et moins fiables.

Ce que cela implique pour les thérapies géniques futures

Pour un public non spécialiste, le message principal est que tous les « camions » viraux ne se valent pas, même s’ils semblent utiliser les mêmes portes pour entrer dans les cellules. Dans cette comparaison directe, l’enveloppe dérivée du babouin a permis un transfert génique plus constant et à un niveau élevé dans une large gamme de cellules immunitaires humaines et de cellules souches sanguines que l’enveloppe humaine HERV-W. Cela rend les vecteurs lentiviraux basés sur BaEV particulièrement attractifs pour des thérapies qui nécessitent de reprogrammer efficacement et en douceur les cellules T, B, NK et les cellules souches sans stimulation excessive préalable. L’enveloppe humaine reste cependant meilleure que certaines options traditionnelles et peut être utile dans des situations spécifiques, mais l’enveloppe du babouin apparaît actuellement comme l’outil plus puissant et plus fiable pour de nombreuses thérapies géniques et cellulaires de nouvelle génération.

Citation: Périan, S., Castellano, E., Costa, C. et al. Baboon endogenous retrovirus (ERV) envelope pseudotyped lentiviral vectors outperform human ERV lentivectors for transduction of T, B, NK and HSPCs. Gene Ther 33, 144–155 (2026). https://doi.org/10.1038/s41434-025-00587-w

Mots-clés: vecteurs lentiviraux, thérapie génique, cellules immunitaires, cellules souches hématopoïétiques, enveloppes virales