一例三代家族的VACTERL联合体被发现为罕见类型的钻石-布莱克范贫血

揭示隐匿血液疾病的家族线索

有些家族似乎在几代人间承载着一条神秘的健康线索，从不寻常的骨骼形态到令医生困惑的血液问题。本文追踪了这样一个家族，展示了如何通过现代全基因组测序揭开潜伏在复杂先天缺陷背后的罕见遗传性血液疾病。

多样的先天差异，同一个家族故事

故事始于一名男孩出生时伴有多处结构性差异：拇指骨缺失和多余、脊柱与肋骨异常、心脏缺陷、肾脏缺失、发育迟缓以及甲状腺功能减退。童年期间的血液检查显示红白细胞在若干时期偏低。他的母亲、祖母及其他亲属也出现了肢体、脊柱和甲状腺问题，以及白细胞减少，提示这些表现可能源自共同的遗传原因，而非一系列无关事件。

解开易混淆的相似疾病

医生最初怀疑VACTERL联合体——当儿童出现影响脊柱、肠道、心脏、气管、肾脏和四肢的一组特定先天缺陷时使用的标签。然而，VACTERL可与几种其他罕见疾病重叠，包括范可尼贫血以及一种与核糖体相关的病症——钻石-布莱克范贫血，后者主要影响造血。因为这些疾病在外表上可能相似但由不同的基因原因引发且伴随不同风险，研究团队决定不局限于少数已知基因的检测，而是对几乎所有家庭成员的DNA进行了全基因组测序。

发现细胞“蛋白质工厂”的异常

全基因组测序发现了两个基因RPL18和RPS6的罕见变异，这两个基因都编码细胞“蛋白质工厂”——核糖体的组成部分。核糖体负责合成体内所有蛋白质，组成部分受损会干扰生长与造血。相同的RPL18变异出现在所有受累亲属而不见于健康家庭成员，这强烈指向它为主要病因。RPS6的变异仅见于男孩及其母亲——两者病情更重，暗示它可能在某些成员中加重主要缺陷，但自身并不足以致病。

在实验室中检验可疑基因

为观察这些异常基因在细胞内的表现，研究人员制备了正常与变异蛋白的荧光标记版本并在人体细胞系中进行观察。变异的RPL18蛋白稳定性降低、降解更快，并在细胞内尤其是核糖体组装区域呈现异常分布。最重要的是，携带变异RPL18的细胞总体上新合成蛋白质的量减少。相比之下，变异的RPS6蛋白量也降低且细胞分布改变，但并未显著减缓蛋白质合成。蛋白质构象的计算模型支持这些观察结果，预测两处变异都会使相应蛋白不稳定，其中RPL18的变异影响更为显著。

对诊断与护理的意义

综观临床病史、家族模式、计算建模与细胞实验，这个家族的病况符合与RPL18功能异常相关的罕见钻石-布莱克范贫血亚型，并且在部分成员中可能受到RPS6变异的加重。该研究强调，广泛且不带偏见的基因组测序能够在最初被认为只是VACTERL联合体的患者中识别出潜在的血液疾病。对于家庭而言，这类精确诊断可指导对未来血液问题的监测并为亲属的检测提供依据，将一组令人困惑的症状转化为更清晰、共享的解释。

引用: Leshchynska, I., Das, D., O’Reilly, V. et al. A three generation family with VACTERL association is found to have a rare form of diamond-blackfan anaemia. Eur J Hum Genet 34, 619–629 (2026). https://doi.org/10.1038/s41431-026-02076-z

关键词: 钻石-布莱克范贫血, 核糖体蛋白, VACTERL联合体, 全基因组测序, 先天畸形