En tre generationer stor familj med VACTERL-association visar sig ha en sällsynt form av Diamond-Blackfan-anemi

Familjespår till en dold blodsjukdom

Vissa familjer tycks föra vidare en gåtfull tråd av hälsoproblem över generationer, från ovanliga bensituationer till blodrubbningar som förbryllar läkare. Denna artikel följer en sådan familj och visar hur modern helgenomavläsning kan avslöja en sällsynt ärftlig blodsjukdom som döljer sig bakom en komplex blandning av medfödda fel.

Många medfödda avvikelser, en familjeberättelse

Berättelsen börjar med en pojke född med flera strukturella avvikelser: saknade och extra tumben, förändringar i ryggrad och revben, hjärtfel, en saknad njure, dålig tillväxt och underaktiv sköldkörtel. Blodprov under barndomen visade perioder med låga röda och vita blodkroppar. Hans mor, mormor och andra släktingar hade också kombinationer av led-, ryggradsoch sköldkörtelproblem samt låga vita blodkroppar, vilket pekade på en gemensam ärftlig orsak snarare än flera oberoende händelser.

Att reda ut likartade tillstånd

Läkarna misstänkte först VACTERL-association, en benämning som används när ett barn har en viss kluster av medfödda missbildningar som påverkar ryggrad, tarm, hjärta, luftstrupe, njurar och extremiteter. VACTERL kan dock överlappa flera andra sällsynta sjukdomar, inklusive Fanconis anemi och ett ribosomrelaterat tillstånd kallat Diamond-Blackfan-anemi, som främst påverkar blodbildningen. Eftersom dessa störningar kan likna varandra till det yttre men ha olika genetiska orsaker och riskprofiler valde teamet att inte begränsa testningen till en liten uppsättning kända gener. Istället avläste de nästan hela familjemedlemmarnas DNA med helgenomsekvensering.

Att hitta förändringar i cellernas proteintillverkare

Helgenomsekvensering upptäckte sällsynta förändringar i två gener, RPL18 och RPS6, som båda kodar för delar av cellens proteintillverkare, ribosomerna. Dessa proteintillverkare bygger kroppens alla proteiner, och skador på deras delar kan störa tillväxt och blodbildning. Samma RPL18-förändring återfanns hos alla påverkade släktingar men inte hos de friska familjemedlemmarna, vilket starkt pekar på den som huvudorsak. RPS6-förändringen fanns endast hos pojken och hans mor, som hade allvarligare problem, vilket antyder att den kan förvärra huvuddefekten snarare än orsaka sjukdom självständigt.

Testning av misstänkta gener i laboratoriet

För att se hur dessa förändrade gener beter sig inne i celler skapade forskarna fluorescerande versioner av de normala och förändrade proteinerna och följde dem i människocellinjer. Det förändrade RPL18-proteinet var mindre stabilt, bröts ner snabbare och visade ett onormalt mönster inne i cellen, särskilt där ribosomer monteras. Viktigast var att celler som bar det förändrade RPL18 producerade färre nya proteiner totalt sett. Till skillnad från detta var även det förändrade RPS6-proteinet minskat i mängd och visade förändrat mönster i cellen, men det saktade inte ned proteinproduktionen i mätbar grad. Datormodeller av proteinstruktur stödde dessa observationer och förutsade att båda förändringarna skulle destabilisera sina proteiner, med RPL18-förändringen som den med starkast effekt.

Vad detta betyder för diagnos och vård

Tillsammans visar den kliniska historien, familjemönstret, datormodelleringen och cellexperimenten att familjens tillstånd motsvarar en sällsynt form av Diamond-Blackfan-anemi kopplad till defekt RPL18, med en möjlig extra påverkan från RPS6-förändringen hos vissa medlemmar. Arbetet understryker hur bred, opartisk genomsökning kan avslöja en underliggande blodsjukdom hos patienter som först bedöms ha enbart VACTERL-association. För familjer kan en sådan precis diagnos vägleda övervakning för framtida blodproblem och informera testning av släktingar, och därmed omvandla en förvirrande samling symtom till en tydligare, gemensam förklaring.

Citering: Leshchynska, I., Das, D., O’Reilly, V. et al. A three generation family with VACTERL association is found to have a rare form of diamond-blackfan anaemia. Eur J Hum Genet 34, 619–629 (2026). https://doi.org/10.1038/s41431-026-02076-z

Nyckelord: Diamond-Blackfan-anemi, ribosomala proteiner, VACTERL-association, helgenomsekvensering, medfödda missbildningar