У семьи в трёх поколениях с ассоциацией VACTERL обнаружена редкая форма анемии Даймонда—Блэкфэна

Семейные подсказки к скрытому заболеванию крови

Некоторые семьи словно унаследуют таинственную нить проблем со здоровьем через поколения — от необычных форм костей до нарушений крови, которые ставят врачей в тупик. В этой статье прослеживается одна такая семья и показано, как современное чтение всего генома может выявить редкое наследственное заболевание крови, скрывающееся за сложной смесью врождённых пороков.

Множество пороков развития — одна семейная история

История началась с мальчика, у которого при рождении были несколько структурных аномалий: отсутствующие и лишние кости в области большого пальца, изменения позвоночника и рёбер, пороки сердца, отсутствие одной почки, плохой рост и пониженная функция щитовидной железы. Анализы крови в детстве показывали эпизоды снижения числа красных и белых кровяных телец. Его мать, бабушка и другие родственники также имели сочетания проблем с конечностями, позвоночником и щитовидкой, а также низкий уровень лейкоцитов, что указывало на общую наследственную причину, а не на череду несвязанных событий.

Различение похожих состояний

Врачи сначала заподозрили ассоциацию VACTERL — ярлык, который ставят, когда у ребёнка присутствует определённый набор врождённых дефектов, затрагивающих позвоночник, кишечник, сердце, трахею, почки и конечности. Однако VACTERL может пересекаться с несколькими другими редкими заболеваниями, включая синдром Фанкони и рибосомопатии, такие как анемия Даймонда—Блэкфэна, которая в первую очередь влияет на кроветворение. Поскольку эти расстройства внешне могут выглядеть похоже, но имеют разные генетические причины и разные риски, команда решила не ограничиваться тестированием небольшого набора известных генов. Вместо этого они прочитали почти всю ДНК членов семьи с помощью полного секвенирования генома.

Обнаружение изменений в «белковых фабриках» клетки

Полное секвенирование генома выявило редкие варианты в двух генах, RPL18 и RPS6, которые оба кодируют части клеточных «белковых фабрик» — рибосом. Эти фабрики синтезируют все белки организма, и повреждение их компонентов может нарушать рост и кроветворение. Один и тот же вариант в RPL18 присутствовал у всех поражённых родственников, но отсутствовал у здоровых членов семьи, что сильно указывает на него как на основного виновника. Вариант в RPS6 был обнаружен только у мальчика и его матери, у которых проблемы были более выражены, что намекает на то, что он может усиливать основной дефект, а не вызывать заболевание самостоятельно.

Тестирование подозрительных генов в лаборатории

Чтобы понять, как эти изменённые гены ведут себя в клетках, исследователи создали флуоресцентные версии нормальных и изменённых белков и наблюдали их в культурах человеческих клеток. Изменённый белок RPL18 оказался менее стабильным, быстрее разрушался и демонстрировал ненормальное распределение внутри клетки, особенно в местах сборки рибосом. Самое важное — клетки с изменённым RPL18 синтезировали в целом меньше новых белков. В отличие от этого, изменённый белок RPS6 также был уменьшен по количеству и имел изменённый клеточный паттерн, но он заметно не замедлял общемасштабное синтезирование белков. Компьютерные модели структуры белков подтвердили эти наблюдения, предсказывая, что оба варианта будут дестабилизировать соответствующие белки, причём эффект варианта RPL18 сильнее.

Что это значит для диагностики и ухода

В совокупности клиническая история, семейный рисунок наследования, компьютерное моделирование и клеточные эксперименты показывают, что состояние этой семьи соответствует редкой форме анемии Даймонда—Блэкфэна, связанной с дефектом RPL18, с возможным дополнительным вкладом варианта RPS6 у некоторых членов. Работа подчёркивает, как широкое, безпредвзятое секвенирование генома может выявить основное заболевание крови у пациентов, которых сначала считали страдающими только от ассоциации VACTERL. Для семей такая точная диагностика может направлять наблюдение за риском будущих проблем с кровью и информировать тестирование родственников, превращая сбивающий с толку набор симптомов в более ясное общее объяснение.

Цитирование: Leshchynska, I., Das, D., O’Reilly, V. et al. A three generation family with VACTERL association is found to have a rare form of diamond-blackfan anaemia. Eur J Hum Genet 34, 619–629 (2026). https://doi.org/10.1038/s41431-026-02076-z

Ключевые слова: анемия Даймонда—Блэкфэна, рибосомные белки, ассоциация VACTERL, полное секвенирование генома, врождённые пороки развития