长期给药选择性NMDA GluN2B受体阻断剂Ro25-6981减轻小鼠1型脊髓小脑共济失调（SCA1）模型的神经退行性病变

这项脑疾病研究为何重要

脊髓小脑共济失调1型是一种罕见的遗传性脑疾病，会缓慢剥夺患者的平衡与协调能力，最终影响吞咽和呼吸的安全性。目前尚无治愈方法，已有的一些药物策略还可能加重运动问题。本研究在小鼠中探索了一种更有针对性的保护方式，旨在抑制有害的化学过度活性，同时不削弱正常的大脑功能。

对脆弱脑回路的深入观察

在该病中，一种名为ataxin-1的蛋白突变体在特定脑细胞内积累并扰乱小脑——这一微调运动的脑区。研究者使用病毒工具只让小脑中的支持性细胞（称为星形胶质细胞或Bergmann胶质细胞）表达突变蛋白。当这些辅助细胞受损时，它们无法清除多余的谷氨酸——神经细胞间用于传递信息的化学信使。谷氨酸便从正常的细胞接触点溢出，过度刺激邻近神经元上的受体，随着时间推移导致细胞应激并最终死亡。

更为选择性的方式以平息有害信号

早期工作表明，阻断谷氨酸受体可以减缓损伤，但一种常用阻断剂美金刚（memantine）会干扰正常信号传递，实际上在小鼠中加重了运动功能。在这项新研究中，团队测试了Ro25-6981——一种主要针对位于细胞常规接触区外的受体亚型的药物。年幼小鼠接受了诱发共济失调样状态的病毒处理，在疾病中期开始，有些小鼠连续四周每天接受Ro25-6981注射。随后对动物进行了标准的平衡、运动和类焦虑行为测试，同时对脑片和组织样本进行细胞与信号传递方面的检查。

对运动与脑细胞的保护

携带疾病样突变的小鼠在滾筒上保持平衡的能力逐渐丧失，模拟了患者的笨拙步态。然而，接受Ro25-6981处理的动物在很大程度上维持了其表现，能在滾筒上停留的时间与健康对照组相当。在用于检测焦虑与探索的迷宫行为中，疾病模型小鼠表现出运动模式的改变，其中一些被该药部分或完全纠正。观察脑片时，未治疗的疾病小鼠显示出更多反应性的支持细胞和更薄的主要小脑神经元层（称为Purkinje细胞层）。接受Ro25-6981的小鼠则表现出更平静的支持细胞、较厚的组织层、更多存活的Purkinje细胞以及更大的细胞体积，表明结构保存更好。

在阻断有害信号的同时保留健康的信号传递

为理解该药的作用机制，团队记录了将信息带入小脑的神经纤维与输出信号的Purkinje细胞之间的电信号。与作用更广的药物不同，Ro25-6981在瞬时的快速通信方面基本保持完整，而那些广谱药会钝化这些信号并干扰短期强度调整。与此同时，Ro25-6981显著减少了当谷氨酸超出正常接触点溢出时触发的缓慢、持久的电流。这些缓慢电流会使细胞积累钙和钠，被认为特别有害。在病变小鼠中，这些有害电流被大幅增强，但长期使用Ro25-6981阻止了这种增加，并部分保留了依赖于脑内类大麻素信使的某些短期可塑性形式。

这对未来治疗可能意味着什么

总体而言，研究表明在脊髓小脑共济失调1型小鼠模型中，长期使用Ro25-6981可以减轻支持细胞的过度反应，保护关键神经元免于退化，并维持运动能力，同时保留许多正常的小脑通讯形式。尽管这种方法仍处于实验阶段，仅在小鼠中得到验证，但研究提示，仔细靶向细胞突触外的谷氨酸受体，可能提供一种更精细的策略，以在不产生像非选择性药物那样削弱运动的副作用下，延缓或缓和这一毁灭性疾病的进程。

引用: Belozor, O.S., Mileiko, A.G., Mosina, L.D. et al. Long term administration of selective NMDA GluN2B receptor blocker Ro25-6981 attenuates neurodegeneration in mouse model of spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1). Cell Death Discov. 12, 228 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03120-z

关键词: 脊髓小脑共济失调1型, 小脑, 谷氨酸受体, 神经退行性, 小鼠模型