La administración a largo plazo del bloqueador selectivo de receptores NMDA GluN2B Ro25-6981 atenúa la neurodegeneración en un modelo murino de ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1)

Por qué importa este estudio sobre enfermedades cerebrales

La ataxia espinocerebelosa tipo 1 es un trastorno cerebral hereditario poco frecuente que, de forma progresiva, priva a las personas del equilibrio, la coordinación y, finalmente, de la capacidad de tragar y respirar con seguridad. Actualmente no hay cura, y las ideas farmacológicas existentes corren el riesgo de empeorar los problemas motores. Este estudio en ratones explora una forma más dirigida de proteger las células cerebrales vulnerables, con el objetivo de calmar la hiperactividad química perjudicial sin embotar la función cerebral normal.

Una mirada más cercana a un circuito cerebral frágil

En esta enfermedad, una versión defectuosa de una proteína llamada ataxina-1 se acumula en células cerebrales específicas y perturba el cerebelo, la región que ajusta finamente el movimiento. Los investigadores usaron un virus para hacer que solo las células de soporte del cerebelo, conocidas como astrocitos o glía de Bergmann, produjeran la proteína mutante. Cuando estas células auxiliares enferman, dejan de eliminar el exceso de glutamato, un mensajero químico usado para la comunicación entre neuronas. El glutamato entonces se derrama fuera de los puntos de contacto normales entre las células y sobreestimula receptores en neuronas cercanas, conduciendo con el tiempo al estrés y la muerte celular.

Una forma más selectiva de apaciguar las señales dañinas

Trabajos anteriores sugerían que bloquear receptores de glutamato puede ralentizar el daño, pero un bloqueador común llamado memantina también interfirió con la señalización normal y en realidad empeoró el movimiento en ratones. En este nuevo trabajo, el equipo probó Ro25-6981, un fármaco que apunta principalmente a un subtipo de receptor de glutamato ubicado fuera de las zonas de contacto habituales entre células. Ratones jóvenes recibieron el tratamiento viral para inducir una condición similar a la ataxia, y a partir de una fase intermedia de la enfermedad algunos de ellos recibieron inyecciones diarias de Ro25-6981 durante cuatro semanas. Luego los animales realizaron pruebas estándar de equilibrio, movimiento y comportamiento similar a la ansiedad, mientras que cortes cerebrales y muestras de tejido se examinaron en busca de cambios en las células y la comunicación.

Protección del movimiento y de las células cerebrales

Los ratones con la mutación tipo enfermedad perdieron gradualmente la capacidad de mantenerse en una barra giratoria, imitando la marcha torpe observada en pacientes. Sin embargo, los tratados con Ro25-6981 mantuvieron en gran medida su rendimiento, permaneciendo en la barra tanto tiempo como los controles sanos. En laberintos de comportamiento que evalúan ansiedad y exploración, los ratones del modelo mostraron patrones de movimiento alterados, algunos de los cuales fueron parcial o totalmente corregidos por el fármaco. Al observar cortes cerebrales, los científicos vieron que los ratones enfermos no tratados presentaban más células de soporte reactivas y capas más delgadas de las neuronas cerebelosas principales, llamadas células de Purkinje. Los ratones tratados con Ro25-6981 mostraron células de soporte más calmadas, capas de tejido más gruesas, más células de Purkinje supervivientes y tamaños celulares mayores, lo que apunta a una mejor preservación estructural.

Preservar la señalización saludable mientras se bloquea lo dañino

Para entender cómo actuaba el fármaco, el equipo registró señales eléctricas entre las fibras nerviosas que llevan información al cerebelo y las células de Purkinje que envían las señales fuera de él. La comunicación rápida, momento a momento, permaneció en gran medida intacta con Ro25-6981, a diferencia de fármacos de acción más amplia que atenuaban estas señales y alteraban los ajustes a corto plazo en la fuerza sináptica. Al mismo tiempo, Ro25-6981 redujo drásticamente las corrientes lentas y duraderas desencadenadas cuando el glutamato se desborda más allá del sitio de contacto normal. Estas corrientes lentas cargan las células con calcio y sodio y se consideran especialmente dañinas. En ratones enfermos, estas corrientes perjudiciales estaban muy aumentadas, pero el tratamiento a largo plazo con Ro25-6981 previno este incremento y conservó parcialmente ciertas formas de plasticidad a corto plazo que dependen de mensajeros cannabinoide-símiles del propio cerebro.

Qué podría significar para tratamientos futuros

En conjunto, el estudio muestra que la dosificación a largo plazo con Ro25-6981 en un modelo murino de ataxia espinocerebelosa tipo 1 puede reducir la sobreactivación de las células de soporte, proteger a neuronas clave de la degeneración y mantener las habilidades motoras, todo ello mientras se preservan muchas formas de la comunicación cerebelosa normal. Aunque este enfoque sigue en fase experimental y solo se ha probado en ratones, sugiere que dirigir cuidadosamente los receptores de glutamato extrasinápticos podría ofrecer una estrategia más refinada para ralentizar o mitigar esta enfermedad devastadora sin los efectos secundarios que afectan el movimiento observados con fármacos menos selectivos.

Cita: Belozor, O.S., Mileiko, A.G., Mosina, L.D. et al. Long term administration of selective NMDA GluN2B receptor blocker Ro25-6981 attenuates neurodegeneration in mouse model of spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1). Cell Death Discov. 12, 228 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03120-z

Palabras clave: ataxia espinocerebelosa tipo 1, cerebelo, receptores de glutamato, neurodegeneración, modelo murino