Administration à long terme du bloqueur sélectif des récepteurs NMDA GluN2B Ro25-6981 atténue la neurodégénérescence dans un modèle murin d’ataxie spinocérébelleuse de type 1 (SCA1)

Pourquoi cette étude sur une maladie cérébrale est importante

L’ataxie spinocérébelleuse de type 1 est une maladie cérébrale héréditaire rare qui prive progressivement les personnes de leur équilibre, de leur coordination et, à terme, de la capacité de déglutir et de respirer en toute sécurité. Il n’existe actuellement aucun remède, et les approches médicamenteuses proposées risquent d’aggraver les troubles moteurs. Cette étude chez la souris explore une manière plus ciblée de protéger les cellules cérébrales vulnérables, visant à calmer une hyperactivité chimique nocive sans atténuer le fonctionnement cérébral normal.

Un regard approfondi sur un circuit cérébral fragile

Dans cette maladie, une version défectueuse d’une protéine appelée ataxine‑1 s’accumule dans des cellules cérébrales spécifiques et perturbe le cervelet, la région qui affine les mouvements. Les chercheurs ont utilisé un virus pour faire produire la protéine mutante uniquement par les cellules de support du cervelet, connues sous le nom d’astrocytes ou cellules de Bergmann. Lorsque ces cellules auxiliaires tombent malades, elles cessent d’éliminer l’excès de glutamate, un messager chimique utilisé pour la communication entre neurones. Le glutamate déborde alors des points de contact normaux entre cellules et surexcite les récepteurs des neurones voisins, conduisant avec le temps au stress cellulaire et à la mort.

Une façon plus sélective d’atténuer les signaux nocifs

Des travaux antérieurs suggéraient que bloquer les récepteurs du glutamate pouvait ralentir les dommages, mais un bloqueur courant, la mémantine, perturbait aussi la signalisation normale et aggravait en réalité les troubles moteurs chez la souris. Dans ce nouvel article, l’équipe a testé Ro25‑6981, un médicament qui cible principalement un sous‑type de récepteur du glutamate situé en dehors des zones de contact habituelles entre cellules. De jeunes souris ont reçu le traitement viral pour déclencher un état apparenté à l’ataxie, et, à mi‑parcours de la maladie, certaines d’entre elles ont reçu des injections quotidiennes de Ro25‑6981 pendant quatre semaines. Les animaux ont ensuite passé des tests standard d’équilibre, de motricité et de comportement apparenté à l’anxiété, tandis que des coupes cérébrales et des échantillons de tissu étaient examinés pour y déceler des changements cellulaires et de communication.

Protection des capacités motrices et des cellules cérébrales

Les souris porteuses de la mutation imitant la maladie ont progressivement perdu leur capacité à rester sur une tige tournante, reproduisant la démarche maladroite observée chez les patients. Celles traitées par Ro25‑6981, en revanche, ont largement conservé leurs performances, restant sur la tige aussi longtemps que les témoins sains. Dans des labyrinthes de comportement évaluant l’anxiété et l’exploration, les souris modèles de la maladie présentaient des schémas de déplacement altérés, dont certains ont été partiellement ou totalement corrigés par le médicament. L’examen des coupes cérébrales a montré que les souris malades non traitées avaient des cellules de support plus réactives et des couches plus fines des principaux neurones cérébelleux, appelés cellules de Purkinje. Les souris traitées par Ro25‑6981 affichaient des cellules de support plus calmes, des couches tissulaires plus épaisses, davantage de cellules de Purkinje survivantes et des cellules de plus grande taille, ce qui indique une meilleure préservation structurelle.

Préserver la signalisation saine tout en bloquant le mauvais

Pour comprendre le mode d’action du médicament, l’équipe a enregistré les signaux électriques entre les fibres nerveuses qui apportent l’information au cervelet et les cellules de Purkinje qui envoient les signaux de sortie. La communication rapide, instantanée, est restée largement intacte avec Ro25‑6981, contrairement aux médicaments à action plus large qui altéraient ces signaux et perturbaient les ajustements à court terme de l’efficacité synaptique. Parallèlement, Ro25‑6981 a fortement réduit les courants lents et durables déclenchés lorsque le glutamate déborde au‑delà du site de contact normal. Ces courants lents chargent les cellules en calcium et en sodium et sont considérés comme particulièrement nocifs. Chez les souris malades, ces courants délétères étaient fortement amplifiés, mais un traitement prolongé par Ro25‑6981 a empêché cette augmentation et préservé partiellement certaines formes de plasticité à court terme dépendant des messagers cannabinoïde‑like endogènes du cerveau.

Ce que cela pourrait signifier pour les traitements futurs

Globalement, l’étude montre qu’un traitement à long terme par Ro25‑6981 dans un modèle murin d’ataxie spinocérébelleuse de type 1 peut réduire la suractivation des cellules de support, protéger des neurones clés de la dégénérescence et maintenir les capacités motrices, tout en épargnant de nombreuses formes de communication cérébelleuse normale. Bien que cette approche soit encore expérimentale et n’ait été testée que chez la souris, elle suggère que cibler de manière précise les récepteurs du glutamate extrasynaptiques pourrait offrir une stratégie plus raffinée pour ralentir ou atténuer cette maladie dévastatrice, sans les effets secondaires affaiblissants sur le mouvement observés avec des médicaments moins sélectifs.

Citation: Belozor, O.S., Mileiko, A.G., Mosina, L.D. et al. Long term administration of selective NMDA GluN2B receptor blocker Ro25-6981 attenuates neurodegeneration in mouse model of spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1). Cell Death Discov. 12, 228 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03120-z

Mots-clés: ataxie spinocérébelleuse de type 1, cervelet, récepteurs du glutamate, neurodégénérescence, modèle murin