Somministrazione a lungo termine del bloccante selettivo del recettore NMDA GluN2B Ro25-6981 attenua la neurodegenerazione in un modello murino di atassia spinocerebellare di tipo 1 (SCA1)

Perché questo studio sulle malattie cerebrali è importante

L’atassia spinocerebellare di tipo 1 è una rara malattia cerebrale ereditaria che progressivamente priva le persone dell’equilibrio, della coordinazione e, infine, della capacità di deglutire e respirare in sicurezza. Attualmente non esiste una cura e le idee farmacologiche esistenti rischiano di peggiorare i problemi di movimento. Questo studio sui topi esplora un modo più mirato per proteggere le cellule cerebrali vulnerabili, con l’obiettivo di attenuare l’iperattività chimica dannosa senza intorpidire le funzioni cerebrali normali.

Uno sguardo più attento a un circuito cerebrale fragile

In questa malattia, una versione difettosa di una proteina chiamata atassina‑1 si accumula in cellule cerebrali specifiche e compromette il cervelletto, la regione che affina i movimenti. I ricercatori hanno utilizzato un virus per indurre solo le cellule di supporto del cervelletto, note come astrociti o glia di Bergmann, a esprimere la proteina mutante. Quando queste cellule di supporto si ammalano, smettono di rimuovere il glutammato in eccesso, un messaggero chimico usato per la comunicazione tra i neuroni. Il glutammato così fuoriesce dai normali punti di contatto tra le cellule e iperstimola i recettori sui neuroni vicini, portando nel tempo a stress cellulare e morte.

Un modo più selettivo per calmare i segnali dannosi

Lavori precedenti avevano suggerito che bloccare i recettori del glutammato può rallentare il danno, ma un bloccante comune chiamato memantina interferiva anche con la segnalazione normale e in realtà peggiorava il movimento nei topi. In questo nuovo lavoro il team ha testato Ro25-6981, un farmaco che agisce principalmente su un sottotipo di recettore del glutammato presente al di fuori delle usuali zone di contatto sinaptico. Topi giovani hanno ricevuto il trattamento virale per indurre una condizione simile all’atassia e, a partire da una fase intermedia della malattia, alcuni di essi hanno ricevuto iniezioni giornaliere di Ro25-6981 per quattro settimane. Gli animali hanno quindi svolto test standard su equilibrio, movimento e comportamento simile all’ansia, mentre fette cerebrali e campioni di tessuto sono stati esaminati per rilevare cambiamenti cellulari e nella comunicazione.

Protezione del movimento e delle cellule cerebrali

I topi con la mutazione che riproduce la malattia perdevano gradualmente la capacità di mantenersi su una rotarod, imitando l’andatura goffa osservata nei pazienti. Tuttavia, quelli trattati con Ro25-6981 hanno mantenuto in gran parte le loro prestazioni, restando sulla rotarod tanto a lungo quanto i controlli sani. Nei labirinti comportamentali che sondano ansia ed esplorazione, i topi modello malattia mostravano schemi di movimento alterati, alcuni dei quali sono stati parzialmente o completamente corretti dal farmaco. Analizzando le fette cerebrali, gli scienziati hanno osservato che i topi malati non trattati avevano cellule di supporto più reattive e strati più sottili dei principali neuroni cerebellari, detti cellule di Purkinje. I topi trattati con Ro25-6981 presentavano cellule di supporto meno reattive, strati tissutali più spessi, un maggior numero di cellule di Purkinje sopravvissute e dimensioni cellulari maggiori, indicativi di una migliore preservazione strutturale.

Preservare la segnalazione sana bloccando quella nociva

Per capire come agisse il farmaco, il team ha registrato i segnali elettrici tra le fibre nervose che portano informazioni al cervelletto e le cellule di Purkinje che inviano i segnali in uscita. La comunicazione rapida, istante per istante, è rimasta per lo più intatta con Ro25-6981, a differenza dei farmaci a più ampio spettro che attenuavano questi segnali e disturbavano gli adattamenti a breve termine nella forza sinaptica. Allo stesso tempo, Ro25-6981 ha ridotto nettamente le correnti lente e prolungate scatenate quando il glutammato trabocca oltre il sito di contatto normale. Queste correnti lente caricano le cellule di calcio e sodio e si ritiene siano particolarmente dannose. Nei topi malati queste correnti dannose erano fortemente aumentate, ma il trattamento prolungato con Ro25-6981 ha prevenuto questo incremento e ha parzialmente preservato alcune forme di plasticità a breve termine che dipendono dai messaggeri cannabinoide‑simili prodotti dal cervello.

Cosa potrebbe significare per il trattamento futuro

Nel complesso, lo studio mostra che la somministrazione a lungo termine di Ro25-6981 in un modello murino di atassia spinocerebellare di tipo 1 può ridurre la reattività delle cellule di supporto, proteggere i neuroni chiave dalla degenerazione e mantenere le abilità motorie, il tutto preservando molte forme di normale comunicazione cerebellare. Sebbene questo approccio sia ancora sperimentale e sia stato testato solo nei topi, suggerisce che mirare con cura i recettori del glutammato extrasinaptici potrebbe offrire una strategia più raffinata per rallentare o attenuare questa devastante malattia senza gli effetti collaterali che compromettono il movimento osservati con farmaci meno selettivi.

Citazione: Belozor, O.S., Mileiko, A.G., Mosina, L.D. et al. Long term administration of selective NMDA GluN2B receptor blocker Ro25-6981 attenuates neurodegeneration in mouse model of spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1). Cell Death Discov. 12, 228 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03120-z

Parole chiave: atassia spinocerebellare di tipo 1, cervelletto, recettori del glutammato, neurodegenerazione, modello murino