Долгосрочное введение селективного блока NMDА-рецептора GluN2B Ro25-6981 ослабляет нейродегенерацию в мышиной модели спинобульбарной атаксии типа 1 (SCA1)

Почему это исследование заболеваний мозга важно

Спинобульбарная атаксия типа 1 — редкое наследственное заболевание мозга, которое постепенно лишает людей равновесия, координации, а со временем и способности безопасно глотать и дышать. В настоящее время лекарства, излечивающего его, нет, а предложенные ранее препараты иногда усугубляют проблемы с движением. Это исследование на мышах изучает более точный способ защиты уязвимых клеток мозга, стремясь унять вредную химическую гиперактивность, не притупляя нормальную работу мозга.

Более близкий взгляд на уязвимый мозговой контур

При этом заболевании дефектная версия белка атаксин-1 накапливается в определённых клетках мозга и нарушает работу мозжечка — области, которая тонко настраивает движения. Исследователи использовали вирус, чтобы лишь опорные клетки мозжечка, известные как астроциты или клетки Бергмана, начали вырабатывать мутантный белок. Когда эти вспомогательные клетки «заболевают», они перестают удалять избыток глутамата — нейромедиатора, который используется для общения между нервными клетками. Глутамат тогда вытекает за пределы обычных точек контакта между клетками и чрезмерно стимулирует рецепторы соседних нейронов, что со временем приводит к клеточному стрессу и гибели.

Более селективный способ усмирить вредные сигналы

Ранее выяснили, что блокирование глутаматных рецепторов может замедлить повреждение, но распространённый блокатор мемантин также мешал нормальной передаче и фактически ухудшал движение у мышей. В новой работе команда протестировала Ro25-6981 — препарат, который в основном нацелен на подтип глутаматного рецептора, находящийся вне обычных зон контакта между клетками. Молодым мышам ввели вирусную конструкцию, вызывающую состояние, схожее с атаксией, а в середине болезни некоторым животным в течение четырёх недель ежедневно делали инъекции Ro25-6981. Затем животные проходили стандартные тесты на равновесие, подвижность и поведение, связанное с тревожностью, а срезы мозга и образцы тканей исследовали на предмет изменений в клетках и передаче сигналов.

Защита движений и клеток мозга

Мыши с мутацией, имитирующей болезнь, постепенно теряли способность удерживаться на вращающемся стержне, что отражает неуклюжую походку пациентов. Те, которых лечили Ro25-6981, однако в основном сохраняли свои показатели и задерживались на стержне так же долго, как здоровые контрольные животные. В лабиринтах, исследующих тревожность и исследовательское поведение, модельные мыши демонстрировали изменённые шаблоны передвижения, часть из которых была частично или полностью скорректирована препаратом. В срезах мозга учёные обнаружили, что нелечённые больные мыши имели более реактивные опорные клетки и истончённые слои основных нейронов мозжечка, называемых клетками Пуркинье. У мышей, получавших Ro25-6981, опорные клетки были спокойнее, слои ткани толще, больше клеток Пуркинье выживало, а их размеры были больше — что указывает на лучшую структурную сохранность.

Сохранение здоровой передачи при блокировании вредной

Чтобы понять, как работал препарат, команда регистрировала электрические сигналы между волокнами, приносящими информацию в мозжечок, и клетками Пуркинье, которые передают сигналы дальше. Быстрая покадровая коммуникация в основном сохранялась при применении Ro25-6981, в отличие от более широкодейственных препаратов, которые притупляли эти сигналы и нарушали кратковременную регулировку силы. В то же время Ro25-6981 резко уменьшал медленные, длительные токи, возникающие при переполнении глутаматом за пределами обычного контактного участка. Эти медленные токи нагружают клетки кальцием и натрием и считаются особенно вредными. У больных мышей эти повреждающие токи были значительно усилены, но долгосрочное лечение Ro25-6981 предотвращало это увеличение и частично сохраняло некоторые формы кратковременной пластичности, зависящие от эндогенных каннабиноидоподобных медиаторов мозга.

Что это может значить для будущего лечения

В целом исследование показывает, что длительное применение Ro25-6981 в мышиной модели спинобульбарной атаксии типа 1 может уменьшать чрезмерную реактивность опорных клеток, защищать ключевые нейроны от дегенерации и поддерживать моторные навыки, при этом сохраняя многие формы нормальной передачи в мозжечке. Хотя этот подход пока находится на экспериментальной стадии и испытан лишь на мышах, он указывает, что тщательное таргетирование внерецепторных глутаматных рецепторов может предложить более изящную стратегию замедления или смягчения этого разрушительного заболевания без побочных эффектов, ослабляющих движение, которые наблюдались при менее селективных препаратах.

Цитирование: Belozor, O.S., Mileiko, A.G., Mosina, L.D. et al. Long term administration of selective NMDA GluN2B receptor blocker Ro25-6981 attenuates neurodegeneration in mouse model of spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1). Cell Death Discov. 12, 228 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03120-z

Ключевые слова: спинобульбарная атаксия типа 1, мозжечок, глутаматные рецепторы, нейродегенерация, мышиная модель