烟酰胺N-甲基转移酶作为雄激素封锁耐药性、对紫杉类药物耐药的去势抵抗性前列腺癌的治疗靶点

当抗癌药物失效时

许多晚期前列腺癌患者依赖一种称为紫杉类的强效化疗药物来控制病情。然而，随着时间推移，肿瘤常会学会在这些药物作用下生存，使患者的可选治疗减少。该研究提出了一个简单但关键的问题：癌细胞内部发生了哪些变化，使它们能够抵御紫杉类治疗，以及这些变化是否可以再次被关闭？

构建难治性肿瘤的实验室模型

为探究这一问题，研究者首先在实验室中复制了耐药的前列腺癌。他们反复用两种标准紫杉类药物多西他赛和卡巴他赛处理前列腺癌细胞，每轮只让最耐受的细胞存活。经过数月，这种“训练”产生了不再对紫杉类药物敏感的新细胞系，类似于临床上不再缩小的肿瘤。团队证实这些细胞需要远高于常量的药物剂量才能被杀死，且药物不再与细胞内通常的靶结构结合。

扫描细胞的控制系统

接着，科学家们广泛审视了耐药细胞内部发生的变化。他们测量了基因表达活性和实质存在的蛋白质，然后搜索在对两种药物耐药中持续上升或下降的信号。若干已知参与者再次出现，包括能将化疗药物泵出细胞的蛋白ABCB1。更有趣的是，他们发现了两种不太熟悉的变化：一个可能的抑癌因子CRIP2明显下降，以及一种名为烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）的酶明显上升。由于此前NNMT尚未与前列腺癌对紫杉类耐药相关联，它成为了研究的主要焦点。

为癌细胞撑起护盾的酶

NNMT参与细胞能量管理和修饰DNA包装蛋白的化学标志。在多种癌症类型中，较高的NNMT水平与侵袭和转移相关。本研究显示，耐药的前列腺癌细胞产生的NNMT远高于其对药物敏感的母系细胞，这一上升伴随DNA相关蛋白上的化学标记减少。当研究者用遗传学手段或一种对该酶有反馈抑制作用的小分子阻断NNMT时，耐药细胞的增殖减慢，并在很大程度上重新获得对多西他赛和卡巴他赛的敏感性。相反，强制使原本敏感的细胞额外表达NNMT会使它们对紫杉类更难以被杀死，并增强形成新克隆的能力。

将耐药性与可塑性程序联系起来

研究者随后探讨NNMT可能如何帮助细胞逃避化疗。对缺失NNMT的细胞进行详尽的基因表达谱分析发现，与细胞运动和组织重塑相关的整套网络被下调。这些网络属于一种更广泛的转换，称为上皮-间质转化（EMT），在此过程中癌细胞放松附着、变得更具活动性和侵袭性。促进EMT的关键信号通路——TGFβ通路，在去除NNMT时也被抑制。用专门的药物抑制该通路进一步增加了紫杉类杀伤耐药细胞的能力，尤其是在NNMT已被敲除的情况下，这提示NNMT与TGFβ协同工作以维持耐药性。

来自患者数据的线索

为了判断这些实验室发现是否在真实肿瘤中具有意义，团队挖掘了大型公开的肿瘤样本数据库。在多种癌症类型中，肿瘤NNMT水平较高的患者预后倾向更差。在晚期前列腺癌中，高NNMT与更具侵袭性的特征相关，如更高的Gleason评分和淋巴结转移。在接受基于紫杉类化疗的其他肿瘤患者的独立队列中，未能响应治疗的患者其肿瘤NNMT水平高于有响应者。重要的是，在已表现出强烈EMT特征的癌症中，NNMT升高与生存期缩短相关，而在缺乏该特征的肿瘤中，NNMT水平的影响则小得多。

这对患者可能意味着什么

总体而言，这项工作将NNMT描绘为一个核心开关，帮助前列腺癌细胞获得更具可塑性和活动性的身份，同时削弱紫杉类药物的作用。通过上调或下调NNMT，研究者在实验室中可以推动细胞走向耐药或恢复其脆弱性。尽管此处使用的模型仅代表晚期前列腺癌的一部分，这些发现提示，直接阻断NNMT本身或其影响的TGFβ和EMT通路，可能成为使顽固肿瘤对现有化疗重新恢复敏感的一种策略，而非完全替代这些药物。

引用: Cevatemre, B., Karyemez, E., Bulut, I. et al. Nicotinamide N-methyltransferase as a therapeutic target in taxane-resistant castration-resistant prostate cancer. Cell Death Discov. 12, 254 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03110-1

关键词: 前列腺癌, 药物耐受性, 紫杉类化疗, NNMT, TGFβ信号通路

在研究团队网站查看更多: https://research.ku.edu.tr/research-infrastructure/laboratories/caalab/