Nicotinamida N‑metiltransferasa como diana terapéutica en el cáncer de próstata resistente a la castración y a taxanos

Cuando los fármacos contra el cáncer dejan de funcionar

Muchos hombres con cáncer de próstata avanzado dependen de potentes fármacos quimioterápicos llamados taxanos para controlar la enfermedad. Sin embargo, con el tiempo los tumores a menudo aprenden a sobrevivir a estos fármacos, dejando a los pacientes con menos opciones. Este estudio plantea una pregunta simple pero crucial: ¿qué cambios dentro de las células cancerosas les permiten ignorar el tratamiento con taxanos, y se pueden revertir esos cambios?

Creando un modelo de laboratorio de tumores difíciles de tratar

Para explorar este problema, los investigadores recrearon primero en el laboratorio cáncer de próstata resistente a fármacos. Expusieron repetidamente células de cáncer de próstata a dos taxanos estándar, docetaxel y cabazitaxel, permitiendo que solo las células más resistentes sobrevivieran en cada ciclo. Tras varios meses, este “entrenamiento” produjo nuevas líneas celulares que ya no respondían a los taxanos, de modo similar a los tumores que dejan de reducirse en pacientes. El equipo confirmó que estas células necesitaban dosis mucho más altas para ser eliminadas y que los fármacos ya no se unían a sus dianas habituales dentro de las células.

Escaneando los sistemas de control de la célula

A continuación, los científicos examinaron de forma amplia qué había cambiado dentro de las células resistentes. Midieron tanto la actividad génica como las proteínas presentes y buscaron señales que consistentemente subieran o bajaran en la resistencia a ambos fármacos. Reaparecieron varios actores conocidos, incluido ABCB1, una bomba proteica que expulsa la quimioterapia de las células. Más intrigantes fueron dos cambios menos familiares: una fuerte caída en un posible supresor tumoral llamado CRIP2 y un aumento marcado en una enzima denominada nicotinamida N‑metiltransferasa, o NNMT. Dado que NNMT no se había vinculado previamente con la resistencia a taxanos en el cáncer de próstata, se convirtió en el foco principal del estudio.

Una enzima que protege a las células cancerosas

NNMT ayuda a gestionar la energía celular y las marcas químicas que decoran el empaquetamiento del ADN. En muchos tipos de cáncer, niveles más altos de NNMT se asocian con invasión y diseminación. Aquí, el equipo mostró que las células de cáncer de próstata resistentes producían mucho más NNMT que sus progenitores sensibles, y que este aumento iba acompañado de una reducción de marcas químicas en las proteínas asociadas al ADN. Cuando bloquearon NNMT usando herramientas genéticas o una pequeña molécula que inhibe la enzima, las células resistentes frenaron su crecimiento y recuperaron gran parte de su sensibilidad al docetaxel y al cabazitaxel. En contraste, forzar a células normalmente sensibles a producir NNMT extra las hizo más difíciles de eliminar con taxanos y aumentó su capacidad para formar nuevas colonias.

Relacionando la resistencia con un programa de cambio de forma

Los investigadores preguntaron entonces cómo NNMT podría ayudar a las células a escapar de la quimioterapia. Un perfil detallado de la actividad génica en células sin NNMT reveló que redes enteras vinculadas al movimiento celular y a la remodelación tisular se encontraban atenuadas. Estas redes forman parte de un cambio más amplio llamado transición epitelio‑mesénquima, o EMT, en el que las células cancerosas aflojan sus anclajes y se vuelven más móviles e invasivas. Una vía de señalización clave que fomenta la EMT, la ruta de TGF beta, también se vio reducida cuando se eliminó NNMT. Inhibir esta vía con un fármaco específico aumentó además la capacidad de los taxanos para matar células resistentes, especialmente cuando NNMT ya estaba desactivada, lo que sugiere que NNMT y TGF beta actúan conjuntamente para sostener la resistencia.

Pistas procedentes de datos de pacientes

Para comprobar si estos hallazgos de laboratorio tenían relevancia en cánceres reales, el equipo analizó grandes bases de datos públicas de muestras tumorales. En muchos tipos de cáncer, los pacientes cuyos tumores mostraban niveles más altos de NNMT tendían a tener peor pronóstico. En el cáncer de próstata avanzado, NNMT elevada se asoció con características más agresivas, como puntuaciones de Gleason superiores y afectación de ganglios linfáticos. En cohortes separadas de pacientes con otros tumores tratados con quimioterapia basada en taxanos, los que no respondieron presentaban niveles más altos de NNMT que los respondedores. Importante: en cánceres que ya exhibían una fuerte firma de EMT, NNMT elevada se relacionó con una supervivencia más corta, mientras que en tumores sin esta firma los niveles de NNMT tuvieron mucha menos importancia.

Qué podría significar esto para los pacientes

En conjunto, el trabajo sitúa a NNMT como un interruptor central que ayuda a las células de cáncer de próstata a adoptar una identidad más flexible y móvil que también reduce los efectos de los taxanos. Al aumentar o disminuir NNMT, los investigadores pudieron empujar a las células hacia la resistencia o restaurar su vulnerabilidad en el laboratorio. Aunque los modelos utilizados representan solo un subconjunto de los cánceres de próstata avanzados, los resultados sugieren que bloquear NNMT directamente, o las vías de TGF beta y EMT que influye, podría convertirse en una estrategia para volver a sensibilizar tumores resistentes a la quimioterapia existente en lugar de sustituir estos fármacos por completo.

Cita: Cevatemre, B., Karyemez, E., Bulut, I. et al. Nicotinamide N-methyltransferase as a therapeutic target in taxane-resistant castration-resistant prostate cancer. Cell Death Discov. 12, 254 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03110-1

Palabras clave: cáncer de próstata, resistencia a fármacos, quimioterapia con taxanos, NNMT, señalización TGF beta

Mira más en el sitio web del grupo de investigación: https://research.ku.edu.tr/research-infrastructure/laboratories/caalab/