La nicotinamide N-metiltransferasi come bersaglio terapeutico nel carcinoma prostatico resistente alla castrazione e ai taxani

Quando i farmaci contro il cancro smettono di funzionare

Molti uomini con carcinoma prostatico avanzato fanno affidamento su potenti chemioterapici chiamati taxani per tenere la malattia sotto controllo. Tuttavia, col tempo i tumori spesso imparano a sopravvivere a questi farmaci, lasciando i pazienti con poche opzioni. Questo studio pone una domanda semplice ma cruciale: quali cambiamenti all’interno delle cellule tumorali consentono loro di ignorare il trattamento con taxani, e si possono spegnere di nuovo questi cambiamenti?

Costruire un modello di laboratorio per tumori difficili da trattare

Per esplorare il problema, i ricercatori hanno innanzitutto ricreato in laboratorio il carcinoma prostatico resistente ai farmaci. Hanno esposto ripetutamente cellule di carcinoma prostatico a due taxani standard, docetaxel e cabazitaxel, permettendo la sopravvivenza solo delle cellule più robuste ad ogni ciclo. Nel corso di diversi mesi, questo “allenamento” ha prodotto nuove linee cellulari che non rispondevano più ai taxani, molto simili ai tumori che smettono di ridursi nei pazienti. Il team ha confermato che queste cellule richiedevano dosi molto più alte di farmaco per essere uccise e che i farmaci non si legavano più ai loro bersagli abituali all’interno delle cellule.

Scansionare i sistemi di controllo della cellula

Successivamente, gli scienziati hanno esaminato in modo ampio cosa fosse cambiato all’interno delle cellule resistenti. Hanno misurato sia l’attività genica sia le proteine effettivamente presenti, quindi hanno cercato segnali che aumentassero o diminuissero in modo consistente nella resistenza a entrambi i farmaci. Sono emersi diversi attori già noti, incluso ABCB1, una pompa proteica che espelle la chemioterapia dalle cellule. Più intriganti sono state due variazioni meno familiari: un forte calo di un possibile oncosoppressore chiamato CRIP2 e un marcato aumento di un enzima denominato nicotinamide N-metiltransferasi, o NNMT. Poiché NNMT non era stata precedentemente associata alla resistenza ai taxani nel cancro prostatico, è diventata il fulcro principale dello studio.

Un enzima che protegge le cellule tumorali

NNMT contribuisce a gestire l’energia cellulare e i marcatori chimici che decorano l’impacchettamento del DNA. In molti tipi di cancro, livelli più alti di NNMT sono associati a invasività e diffusione. Qui, il gruppo ha mostrato che le cellule di carcinoma prostatico resistenti producevano molto più NNMT rispetto ai loro progenitori sensibili ai farmaci, e che questo aumento si accompagnava a una riduzione delle modifiche chimiche sulle proteine associate al DNA. Quando hanno bloccato NNMT con strumenti genetici o con una piccola molecola che inibisce l’enzima, le cellule resistenti hanno rallentato la crescita e hanno riguadagnato gran parte della sensibilità a docetaxel e cabazitaxel. Al contrario, indurre nelle cellule normalmente sensibili una sovraespressione di NNMT le ha rese più difficili da uccidere con i taxani e ha aumentato la loro capacità di formare nuove colonie.

Collegare la resistenza a un programma di cambiamento di forma

I ricercatori si sono poi chiesti come NNMT potesse aiutare le cellule a sfuggire alla chemioterapia. Un profilo dettagliato dell’attività genica nelle cellule prive di NNMT ha rivelato che intere reti legate al movimento cellulare e al rimodellamento dei tessuti erano state attenuate. Queste reti fanno parte di uno spostamento più ampio chiamato transizione epitelio-mesenchimale, o EMT, in cui le cellule tumorali allentano le loro adesioni e diventano più mobili e invasive. Una via di segnalazione chiave che promuove l’EMT, la via del TGF beta, è risultata anch’essa attenuata quando NNMT è stata rimossa. Inibire questa via con un farmaco dedicato ha aumentato ulteriormente la capacità dei taxani di uccidere le cellule resistenti, specialmente quando NNMT era già stato eliminato, suggerendo che NNMT e TGF beta agiscono insieme per sostenere la resistenza.

Indizi dai dati dei pazienti

Per verificare se questi risultati di laboratorio avessero rilevanza nei tumori reali, il team ha analizzato grandi banche dati pubbliche di campioni tumorali. In molti tipi di cancro, i pazienti i cui tumori presentavano livelli più elevati di NNMT tendevano ad avere esiti peggiori. Nel carcinoma prostatico avanzato, NNMT elevato è stato associato a caratteristiche più aggressive come punteggi di Gleason più alti e interessamento dei linfonodi. In gruppi distinti di pazienti con altri tumori trattati con chemioterapia a base di taxani, chi non rispondeva aveva livelli più alti di NNMT rispetto ai responder. Importante, nei tumori che già mostravano una forte firma di EMT, NNMT elevato era legato a una sopravvivenza più breve, mentre nei tumori privi di questa firma i livelli di NNMT avevano un’importanza molto minore.

Cosa potrebbe significare per i pazienti

Nel complesso, il lavoro delinea NNMT come un interruttore centrale che aiuta le cellule del carcinoma prostatico ad assumere un’identità più flessibile e mobile che attenua anche gli effetti dei taxani. Regolando NNMT verso l’alto o verso il basso, i ricercatori sono riusciti a spingere le cellule verso la resistenza o a ristabilire la loro vulnerabilità in laboratorio. Sebbene i modelli utilizzati rappresentino solo un sottogruppo dei carcinomi prostatici avanzati, i risultati suggeriscono che bloccare direttamente NNMT, o le vie TGF beta e EMT che esso influenza, potrebbe diventare un modo per rendere nuovamente sensibili i tumori ostinati alla chemioterapia esistente, piuttosto che sostituire del tutto questi farmaci.

Citazione: Cevatemre, B., Karyemez, E., Bulut, I. et al. Nicotinamide N-methyltransferase as a therapeutic target in taxane-resistant castration-resistant prostate cancer. Cell Death Discov. 12, 254 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03110-1

Parole chiave: cancro alla prostata, resistenza ai farmaci, chemioterapia con taxani, NNMT, segnalazione TGF beta

Scopri di più sul sito web del gruppo di ricerca: https://research.ku.edu.tr/research-infrastructure/laboratories/caalab/