Nicotinamida N-metiltransferase como alvo terapêutico no câncer de próstata resistente à castração e à taxanos

Quando os medicamentos contra o câncer deixam de funcionar

Muitos homens com câncer de próstata avançado dependem de quimioterápicos potentes chamados taxanos para controlar a doença. Ainda assim, com o tempo, os tumores frequentemente aprendem a sobreviver a esses fármacos, deixando os pacientes com menos opções. Este estudo faz uma pergunta simples, porém crucial: que mudanças dentro das células cancerosas permitem que elas ignorem o tratamento com taxanos, e é possível reverter essas mudanças?

Construindo um modelo laboratorial de tumores difíceis de tratar

Para investigar esse problema, os pesquisadores primeiro recriaram em laboratório o câncer de próstata resistente a medicamentos. Eles expuseram repetidamente células de câncer de próstata a dois taxanos padrão, docetaxel e cabazitaxel, permitindo que apenas as células mais resistentes sobrevivessem a cada rodada. Ao longo de vários meses, esse “treinamento” produziu novas linhagens celulares que não respondiam mais aos taxanos, de modo semelhante aos tumores que deixam de reduzir em pacientes. A equipe confirmou que essas células exigiam doses muito mais altas dos fármacos para serem eliminadas e que os medicamentos deixaram de se ligar às suas estruturas-alvo habituais dentro das células.

Escaneando os sistemas de controle da célula

Em seguida, os cientistas fizeram uma análise ampla do que havia mudado dentro das células resistentes. Eles mediram tanto a atividade gênica quanto as proteínas presentes e buscaram sinais que aumentavam ou diminuíam de forma consistente na resistência a ambos os fármacos. Vários protagonistas já conhecidos reapareceram, incluindo ABCB1, uma bomba proteica que expulsa quimioterápicos das células. Mais intrigantemente, descobriram duas mudanças menos familiares: uma forte queda em um possível supressor tumoral chamado CRIP2 e um aumento acentuado em uma enzima chamada nicotinamida N‑metiltransferase, ou NNMT. Como NNMT não havia sido previamente associada à resistência a taxanos no câncer de próstata, ela tornou‑se o foco principal do estudo.

Uma enzima que protege as células cancerosas

NNMT ajuda a regular a energia celular e marcas químicas que decoram o empacotamento do DNA. Em muitos tipos de câncer, níveis maiores de NNMT estão ligados à invasão e à disseminação. Aqui, a equipe mostrou que as células de câncer de próstata resistentes produziam muito mais NNMT do que suas parentais sensíveis aos fármacos, e que esse aumento andava de mãos dadas com a redução de marcas químicas nas proteínas associadas ao DNA. Quando bloquearam a NNMT usando ferramentas genéticas ou uma pequena molécula que interfere na enzima, as células resistentes reduziram seu crescimento e recuperaram grande parte de sua sensibilidade ao docetaxel e ao cabazitaxel. Em contraste, forçar células normalmente sensíveis a produzir NNMT adicional as tornou mais difíceis de matar com taxanos e aumentou sua capacidade de formar novas colônias.

Ligando a resistência a um programa que muda a forma

Os pesquisadores então investigaram como a NNMT poderia ajudar as células a escapar da quimioterapia. Perfis detalhados de atividade gênica de células sem NNMT revelaram que redes inteiras ligadas ao movimento celular e à remodelação tecidual foram reduzidas. Essas redes fazem parte de uma mudança mais ampla chamada transição epitélio‑mesênquima, ou EMT, na qual as células cancerosas afrouxam suas ligações e se tornam mais móveis e invasivas. Uma via de sinalização chave que estimula a EMT, a via TGF beta, também foi atenuada quando a NNMT foi removida. Inibir essa via com um fármaco dedicado aumentou ainda mais a capacidade dos taxanos de matar células resistentes, especialmente quando a NNMT já estava desativada, sugerindo que NNMT e TGF beta atuam juntos para sustentar a resistência.

Pistas a partir de dados de pacientes

Para verificar se essas descobertas de laboratório eram relevantes em cânceres reais, a equipe analisou grandes bases de dados públicas de amostras tumorais. Em muitos tipos de câncer, pacientes cujos tumores apresentavam níveis mais altos de NNMT tendiam a evoluir pior. No câncer de próstata avançado, NNMT elevado foi associado a características mais agressivas, como escores de Gleason maiores e disseminação para linfonodos. Em grupos separados de pacientes com outros tumores tratados com quimioterapia à base de taxanos, aqueles que não responderam apresentaram níveis mais altos de NNMT do que os respondedores. Importante, em cânceres que já exibiam uma forte assinatura de EMT, NNMT elevado esteve ligado a sobrevivência mais curta, enquanto em tumores sem essa assinatura os níveis de NNMT tiveram muito menos influência.

O que isso pode significar para os pacientes

No conjunto, o trabalho pinta a NNMT como um interruptor central que ajuda as células do câncer de próstata a adotarem uma identidade mais flexível e móvel que também enfraquece os efeitos dos taxanos. Ao aumentar ou diminuir a NNMT, os pesquisadores conseguiram empurrar as células para a resistência ou restaurar sua vulnerabilidade em laboratório. Embora os modelos usados aqui representem apenas um subconjunto dos cânceres de próstata avançados, os achados sugerem que bloquear a própria NNMT, ou as vias TGF beta e EMT que ela influencia, pode se tornar uma forma de ressensibilizar tumores teimosos à quimioterapia existente em vez de substituir esses medicamentos inteiramente.

Citação: Cevatemre, B., Karyemez, E., Bulut, I. et al. Nicotinamide N-methyltransferase as a therapeutic target in taxane-resistant castration-resistant prostate cancer. Cell Death Discov. 12, 254 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03110-1

Palavras-chave: câncer de próstata, resistência a medicamentos, quimioterapia com taxanos, NNMT, sinalização TGF beta

Veja mais no site do grupo de pesquisa: https://research.ku.edu.tr/research-infrastructure/laboratories/caalab/