La nicotinamide N-méthyltransférase comme cible thérapeutique dans le cancer de la prostate résistant aux taxanes et à la castration

Quand les médicaments contre le cancer cessent de fonctionner

De nombreux hommes atteints d’un cancer de la prostate avancé dépendent de puissants médicaments de chimiothérapie appelés taxanes pour contrôler leur maladie. Pourtant, avec le temps, les tumeurs apprennent souvent à survivre à ces traitements, réduisant les options pour les patients. Cette étude pose une question simple mais cruciale : quels changements à l’intérieur des cellules cancéreuses leur permettent d’ignorer le traitement par taxanes, et peut-on inverser ces changements ?

Construire un modèle de laboratoire de tumeurs difficiles à traiter

Pour explorer ce problème, les chercheurs ont d’abord recréé en laboratoire un cancer de la prostate résistant aux médicaments. Ils ont exposé à plusieurs reprises des cellules de cancer de la prostate à deux taxanes standard, le docétaxel et le cabazitaxel, ne laissant survivre à chaque cycle que les cellules les plus robustes. Sur plusieurs mois, ce « entraînement » a produit de nouvelles lignées cellulaires qui ne répondaient plus aux taxanes, à l’image des tumeurs qui cessent de régresser chez les patients. L’équipe a confirmé que ces cellules nécessitaient des doses beaucoup plus élevées pour être éliminées et que les médicaments ne se liaient plus à leurs cibles habituelles à l’intérieur des cellules.

Scanner les systèmes de contrôle cellulaires

Puis les scientifiques ont fait un bilan large de ce qui avait changé dans les cellules résistantes. Ils ont mesuré à la fois l’activité des gènes et les protéines présentes, puis cherché des signaux qui augmentaient ou diminuaient de façon cohérente en réponse aux deux médicaments. Plusieurs acteurs connus sont réapparus, dont ABCB1, une pompe protéique qui expulse la chimiothérapie hors des cellules. Plus intriguant, ils ont mis au jour deux variations moins familières : une forte baisse d’un possible suppresseur de tumeur nommé CRIP2, et une augmentation marquée d’une enzyme appelée nicotinamide N-méthyltransférase, ou NNMT. Comme NNMT n’avait pas été liée auparavant à la résistance aux taxanes dans le cancer de la prostate, elle est devenue le point central de l’étude.

Une enzyme qui protège les cellules cancéreuses

NNMT aide à gérer l’énergie cellulaire et les marques chimiques qui décorent l’emballage de l’ADN. Dans de nombreux types de cancer, des niveaux élevés de NNMT sont associés à l’invasion et à la dissémination. Ici, l’équipe a montré que les cellules de prostate résistantes produisaient beaucoup plus de NNMT que leurs homologues sensibles aux médicaments, et que cette augmentation coïncidait avec une réduction des marques chimiques sur les protéines associées à l’ADN. Lorsqu’ils ont bloqué NNMT à l’aide d’outils génétiques ou d’une petite molécule qui inhibe l’enzyme, les cellules résistantes ont ralenti leur croissance et ont retrouvé une grande partie de leur sensibilité au docétaxel et au cabazitaxel. À l’inverse, forcer des cellules normalement sensibles à produire plus de NNMT les a rendues plus difficiles à tuer par les taxanes et a accru leur capacité à former de nouvelles colonies.

Relier la résistance à un programme de changement de forme

Les chercheurs ont ensuite cherché comment NNMT pourrait aider les cellules à échapper à la chimiothérapie. Un profilage détaillé de l’activité génique des cellules dépourvues de NNMT a révélé que des réseaux entiers liés au mouvement cellulaire et au remodelage des tissus étaient atténués. Ces réseaux font partie d’un changement plus large appelé transition épithélio-mésenchymateuse (TEM ou EMT en anglais), dans lequel les cellules cancéreuses relâchent leurs attaches et deviennent plus mobiles et invasives. Une voie de signalisation clé qui favorise la TEM, la voie TGF bêta, était également réduite lorsque NNMT était supprimée. Inhiber cette voie avec un médicament dédié augmentait encore la capacité des taxanes à tuer les cellules résistantes, surtout lorsque NNMT était déjà inactivée, suggérant que NNMT et la voie TGF bêta coopèrent pour maintenir la résistance.

Indices tirés des données de patients

Pour vérifier si ces résultats de laboratoire avaient un impact dans des cancers réels, l’équipe a exploré de larges bases de données publiques d’échantillons tumoraux. Dans de nombreux types de cancer, les patients dont les tumeurs présentaient des niveaux élevés de NNMT avaient tendance à avoir un pronostic plus défavorable. Dans le cancer de la prostate avancé, un NNMT élevé était associé à des caractéristiques plus agressives, comme des scores de Gleason plus élevés et une dissémination ganglionnaire. Dans des cohortes distinctes de patients atteints d’autres tumeurs traitées par chimiothérapie à base de taxanes, ceux qui n’ont pas répondu avaient des niveaux de NNMT plus élevés que les répondeurs. Fait important, dans les cancers affichant déjà une forte signature EMT, un NNMT élevé s’accompagnait d’une survie plus courte, alors que dans les tumeurs dépourvues de cette signature, les niveaux de NNMT importaient beaucoup moins.

Ce que cela pourrait signifier pour les patients

Dans l’ensemble, ce travail présente NNMT comme un commutateur central qui aide les cellules du cancer de la prostate à adopter une identité plus flexible et mobile, atténuant en même temps l’effet des taxanes. En modulant NNMT vers le haut ou vers le bas, les chercheurs ont pu pousser les cellules vers la résistance ou restaurer leur vulnérabilité en laboratoire. Bien que les modèles utilisés ici ne représentent qu’un sous-ensemble des cancers de la prostate avancés, les résultats suggèrent que bloquer NNMT lui-même, ou les voies TGF bêta et EMT qu’elle influence, pourrait devenir un moyen de rendre à nouveau sensibles des tumeurs réfractaires aux chimiothérapies existantes plutôt que de remplacer ces médicaments entièrement.

Citation: Cevatemre, B., Karyemez, E., Bulut, I. et al. Nicotinamide N-methyltransferase as a therapeutic target in taxane-resistant castration-resistant prostate cancer. Cell Death Discov. 12, 254 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03110-1

Mots-clés: cancer de la prostate, résistance aux médicaments, chimiothérapie par taxanes, NNMT, voie TGF bêta

En savoir plus sur le site web de l'équipe de recherche: https://research.ku.edu.tr/research-infrastructure/laboratories/caalab/