AKT1 磷酸化 PRMT7 以促进 GLUD1 甲基化并促进胃癌进展

这对癌症治疗为何重要

癌细胞对营养的需求异常强烈，会重塑代谢以便生长和扩散。本研究揭示了一条此前未被注意到的分子回路，帮助胃癌细胞在糖供应波动时利用营养物质谷氨酰胺。通过解析这条回路如何维持一个关键代谢酶的稳定性和活性，研究者指出了一个新的薄弱环节，可能使现有化疗药物对胃癌更有效。

帮助肿瘤存活的燃料切换

大多数人都听说过癌细胞对糖的偏好，通常称为瓦尔堡效应。但肿瘤细胞也会严重依赖谷氨酰胺——一种丰裕的氨基酸，为它们的能量工厂提供燃料并供应合成 DNA 等分子的构件。在这一过程的中心是名为 GLUD1 的酶，它将由谷氨酰胺衍生的谷氨酸转化为进入细胞主能量循环的分子。GLUD1 在包括胃肿瘤在内的许多癌症中常常升高，早期研究显示阻断 GLUD1 可减缓肿瘤生长并增强化疗效果。然而直到现在，科学家们尚不清楚癌细胞如何在营养条件变化时精细调整 GLUD1 的数量和活性。

保护关键酶的化学标签

作者发现 GLUD1 受控于其某个构件——位于第 76 位的精氨酸残基上的一个小化学标签。该标签为甲基，由名为 PRMT7 的酶添加。研究者使用一种专门制备的抗体，只识别当该精氨酸被甲基化的 GLUD1，结果表明这一位点是一个主要且高度保守的修饰位点。当用药物阻断甲基化或通过突变使该精氨酸无法被修饰时，GLUD1 水平迅速下降，尽管其基因蓝图未改变。原因是：没有甲基化时，GLUD1 更容易被泛素标记——这是将蛋白质送往细胞清除机制的信号。换言之，甲基化像一层保护盾，防止 GLUD1 被降解。

血糖和生长信号如何介入

团队接着探究细胞外的营养条件如何影响细胞内这种保护性甲基化。他们发现高葡萄糖水平会降低 GLUD1 蛋白，而低葡萄糖、胰岛素或糖尿病药物二甲双胍则有利于 GLUD1 积累。这些效应可追溯到 PI3K/Akt 通路——一个控制细胞对生长因子反应和葡萄糖利用的主要信号通路。当该通路，尤其是酶 AKT1 被抑制时，GLUD1 的甲基化减少而泛素化增加，促使其降解。进一步实验显示 AKT1 并不直接修饰 GLUD1；相反，AKT1 与 PRMT7 结合并在特定位点（苏氨酸 T73）对其进行磷酸化。这一磷酸化增强了 PRMT7 的活性及其甲基化 GLUD1 的能力，从而在低糖胁迫下稳定 GLUD1 并维持谷氨酰胺代谢。

从分子开关到肿瘤生长

稳定 GLUD1 不仅是一个生化现象；它对肿瘤行为有切实影响。当研究者在胃癌细胞中将正常 GLUD1 替换为无法甲基化的变体时，GLUD1 的酶活性下降，依赖谷氨酰胺的能量和构建材料产出减少，细胞增殖和迁移能力也降低。用基因手段或选择性药物 SGC3027 阻断 PRMT7 会产生相似效果，降低 GLUD1 的甲基化、降低其蛋白水平并减缓癌细胞的生长和运动。在胃癌患者的组织样本中，肿瘤较邻近正常组织显示出更高水平的 GLUD1、甲基化 GLUD1 和 PRMT7，这些标志物呈同步变化，支持该轴在人体疾病中是活跃的观点。

为增强化疗带来新希望

由于 GLUD1 已被联系到对化疗药多西他赛（DTX）的耐药性，作者测试了针对 PRMT7 是否能改善治疗效果。在细胞培养中，SGC3027 能减缓胃癌细胞生长，与 DTX 联用时抑制效果比单用任一药物更强。在小鼠移植肿瘤模型中，联合用药使肿瘤体积下降更显著，肿瘤重量较未治疗对照组约下降 80%，并显著降低了细胞分裂的标志。值得注意的是，对 DTX 耐药的肿瘤和细胞系表现出更高的 GLUD1 甲基化，提示阻断该修饰可能有助于克服耐药。简而言之，本研究识别出一条 AKT1–PRMT7–GLUD1 的信号传递轴，使胃癌细胞能调整燃料使用并存活，并表明切断该轴可削弱肿瘤并增强现有化疗的效果。

引用: Cui, Z., Li, H., Liang, X. et al. AKT1 phosphorylates PRMT7 to promote GLUD1 methylation and gastric cancer progression. Cell Death Dis 17, 363 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08601-8

关键词: 胃癌, 肿瘤代谢, 谷氨酰胺, 蛋白质甲基化, 靶向治疗