通过抑制脂肪酸酰胺水解酶增强阿南酰胺信号传导：用于治疗精神疾病的药理学策略更新

为什么这对心理健康很重要

我们大脑会产生自身类似大麻的化学物质，这听起来也许令人惊讶，但这个内在系统有助于调节情绪、应激、疼痛和睡眠。当它失衡时，似乎与抑郁、焦虑、创伤后应激障碍和精神病等状况有关。本文回顾了一种策略，目标不是给出大麻类物质，而是通过减缓关键信使阿南酰胺的分解来温和调整这一内部系统，评估这种方式是否能安全缓解精神症状。

大脑自身的“类大麻素”系统

我们的身体产生内源性大麻素，即作为神经细胞间短寿命信使的脂类分子。最著名的是阿南酰胺和2-AG。它们按需合成，反向穿过突触以抑制过度活跃的回路，并被酶迅速降解，使其作用短暂且受严格控制。在许多精神疾病中，研究发现阿南酰胺水平和其结合受体的变化，特别是CB1受体，在参与情绪、记忆和认知的大脑区域中很丰富。这些模式提示，内源性大麻素信号传导的破坏与某些心理健康障碍的发生和持续有关。

阿南酰胺、应激与情绪

阿南酰胺因其与焦虑、情绪和应激反应的密切关系而备受关注。较高的阿南酰胺水平与较低的特质性焦虑、更好的恐惧消退以及额叶皮层与杏仁核之间更健康的联络有关，这些区域塑造了我们对威胁的反应。降低主要分解酶脂肪酸酰胺水解酶活性的遗传变体与更高的循环中阿南酰胺和较轻的焦虑症状相关。相反，抑郁症患者、部分创伤后应激障碍患者和大量使用大麻者常在血液或脑脊液中显示较低的阿南酰胺水平，这些变化有时伴随情绪恶化、睡眠障碍或高度觉醒。尽管各项研究结果并不完全一致，但这些发现支持了这样一个观点：以受控方式提高阿南酰胺可能对某些症状群有益。

阻断大脑中的阿南酰胺“关断开关”

与其外源性给予大麻素，一种策略是抑制脂肪酸酰胺水解酶，使体内自身产生的阿南酰胺存留更久。已设计出几类药物以实现这一点，并尽量不直接刺激大麻素受体，从而可能降低中毒或成瘾的风险。早期动物研究显示，这些抑制剂可减少类似焦虑的行为、减轻疼痛并改善与精神病和创伤相关的表型。在人体研究中，像URB597、PF-04457845和JNJ-42165279等化合物的首批临床试验总体显示短期耐受性良好、血液和脑脊液中阿南酰胺显著升高，且无明显滥用潜力的迹象。然而，一种无关的化合物BIA 10-2474在法国的一项安全性试验中导致严重脑损伤和一名死亡，可能是由于对其他脂类处理酶的非靶向作用，这凸显了严格安全性测试和酶选择性的重要性。

临床试验迄今的发现

该综述汇集了近期针对脂肪酸酰胺水解酶抑制剂在大麻使用障碍、社交焦虑、创伤后应激障碍、抑郁和自闭谱系障碍等疾病中的人类试验结果。两种药物PF-04457845（后改名为JZP150）和JNJ-42165279已进入Ⅱ期试验。两者均显著提高了阿南酰胺水平，但在主要临床结局上仅产生了有限或无明显益处。PF-04457845在男性大麻依赖者的戒断和使用方面显示出某些有益效果，尽管后续更大规模的随访试验尚未发布详细统计数据。JZP150在创伤后应激障碍中未能显著改善症状。JNJ-42165279在社交焦虑的某些测量以及自闭症的重复行为和焦虑方面显示出提示性改善，但在抑郁、创伤后应激障碍或自闭症的主要评分量表上未能优于安慰剂。

该研究的未来方向

混合的试验结果表明，单纯提升阿南酰胺并非对所有精神疾病通用的答案。作者认为，像抑郁和创伤后应激障碍此类病症的复杂性——包括其多样的病因、症状模式和生物学基础——意味着只有某些亚组可能对这一方法有反应。他们提出一条精准医学路径，结合更好的患者筛选、与FAAH活性相关的遗传标记、基线内源性大麻素水平测定以及对应激回路的脑成像。同时，新化合物必须筛查其对其他脂类酶的非靶向作用并在更严格的安全规则下进行测试。简言之，文章总结道：保留更多大脑自身的阿南酰胺仍是有前景但尚未被证明的途径；要发挥其价值，未来研究需要将合适的药物与合适的患者匹配，并高度重视避免重蹈过去的安全性错误。

引用: Couttas, T.A., Hoffmann, A.E., Jieu, B. et al. Enhancing anandamide signalling through fatty acid amide hydrolase inhibition: An update on the pharmacological strategy for treating psychiatric disorders. Transl Psychiatry 16, 288 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-04120-4

关键词: 内源性大麻素系统, 阿南酰胺, FAAH 抑制剂, 精神疾病, PTSD