Potenciar la señalización de la anandamida mediante la inhibición de la amida hidrolasa de ácidos grasos: Una actualización sobre la estrategia farmacológica para tratar trastornos psiquiátricos

Por qué esto importa para la salud mental

La idea de que nuestro cerebro produce sus propios compuestos similares al cannabis puede resultar sorprendente, pero este sistema integrado ayuda a regular el estado de ánimo, el estrés, el dolor y el sueño. Cuando se desequilibra, parece participar en condiciones como la depresión, la ansiedad, el trastorno por estrés postraumático y la psicosis. Este artículo revisa una estrategia que pretende sintonizar suavemente este sistema interno, no administrando cannabis, sino ralentizando la degradación de uno de sus mensajeros clave, la anandamida, para ver si así se pueden aliviar de forma segura los síntomas psiquiátricos.

El propio sistema cannábico del cerebro

Nuestro cuerpo produce endocannabinoides, moléculas lipofílicas que actúan como mensajeros de corta duración entre las neuronas. Los más conocidos son la anandamida y el 2-AG. Se sintetizan a demanda, viajan hacia atrás a través de la sinapsis para silenciar circuitos hiperactivos y se descomponen rápidamente por enzimas para que sus efectos sean breves y estén bien controlados. En muchos trastornos psiquiátricos, los estudios encuentran niveles alterados de anandamida y cambios en los receptores a los que se une, especialmente el receptor CB1, que abunda en regiones cerebrales implicadas en la emoción, la memoria y el pensamiento. Estos patrones sugieren que la señalización endocannabinoide alterada está vinculada a cómo surgen y persisten algunos trastornos de salud mental.

Anandamida, estrés y emoción

La anandamida ha atraído especial atención por su estrecha relación con la ansiedad, el estado de ánimo y las respuestas al estrés. Niveles más altos de anandamida se han asociado con menor ansiedad rasgo, mejor extinción del miedo y una comunicación más saludable entre la corteza frontal y la amígdala, áreas que moldean cómo respondemos a la amenaza. Variantes genéticas que reducen la actividad de la principal enzima degradante, la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH), se asocian con más anandamida circulante y síntomas de ansiedad más leves. En cambio, personas con depresión, algunos pacientes con trastorno por estrés postraumático y consumidores intensos de cannabis suelen mostrar niveles más bajos de anandamida en sangre o líquido cefalorraquídeo, y estos cambios a veces se correlacionan con empeoramiento del estado de ánimo, alteraciones del sueño o hiperactivación. Aunque los hallazgos no son uniformes en todos los estudios, apuntan a la idea de que elevar la anandamida de forma controlada podría beneficiar a ciertos grupos de síntomas.

Bloquear el “interruptor de apagado” de la anandamida en el cerebro

En lugar de suministrar cannabinoides externos, una estrategia consiste en bloquear la FAAH para que la anandamida del propio cuerpo perdure más. Se han diseñado varias familias de fármacos para lograr esto sin estimular directamente los receptores cannabinoides, lo que podría reducir el riesgo de intoxicación o adicción. Trabajos iniciales en animales mostraron que estos inhibidores podían reducir conductas similares a la ansiedad, disminuir el dolor y mejorar signos relacionados con la psicosis y el trauma. En humanos, los primeros estudios con compuestos como URB597, PF-04457845 y JNJ-42165279 han mostrado en general buena tolerabilidad a corto plazo, aumentos marcados de anandamida en sangre y líquido cefalorraquídeo y ausencia de señales claras de potencial de abuso. Sin embargo, un compuesto no relacionado, BIA 10‑2474, causó lesiones cerebrales graves y una muerte en un ensayo de seguridad en Francia, probablemente debido a efectos fuera de diana sobre otras enzimas implicadas en el metabolismo de lípidos, lo que subraya la necesidad de pruebas de seguridad y selectividad enzimática rigurosas.

Qué han encontrado los ensayos clínicos hasta ahora

La revisión reúne resultados de ensayos humanos recientes con inhibidores de la FAAH en condiciones como el trastorno por consumo de cannabis, la ansiedad social, el trastorno por estrés postraumático, la depresión y el trastorno del espectro autista. Dos fármacos, PF-04457845 (más tarde renombrado JZP150) y JNJ-42165279, han avanzado a ensayos de fase II. Ambos elevaron claramente los niveles de anandamida pero produjeron beneficios modestos o nulos en los resultados clínicos principales. PF-04457845 mostró algunos efectos útiles sobre la abstinencia y el consumo de cannabis en hombres con dependencia, aunque un ensayo de seguimiento más amplio aún no ha publicado estadísticas detalladas. JZP150 no mejoró de manera significativa los síntomas en el trastorno por estrés postraumático. JNJ-42165279 produjo mejoras sugerentes en medidas de ansiedad social y en comportamientos repetitivos y ansiedad en autismo, pero no superó al placebo en las escalas primarias de valoración en depresión, trastorno por estrés postraumático o autismo.

Hacia dónde va esta investigación

Los resultados mixtos de los ensayos sugieren que simplemente aumentar la anandamida no es una solución universal para las enfermedades psiquiátricas. Los autores sostienen que la complejidad de condiciones como la depresión y el trastorno por estrés postraumático, con sus causas, patrones sintomáticos y bases biológicas heterogéneas, implica que solo ciertos subgrupos pueden responder a este enfoque. Proponen una vía de medicina de precisión que combine una mejor selección de pacientes, marcadores genéticos vinculados a la actividad de la FAAH, medidas basales de niveles endocannabinoides y neuroimagen de los circuitos del estrés. Paralelamente, los nuevos compuestos deben cribarse para detectar acciones fuera de diana en otras enzimas lipídicas y probarse con normas de seguridad más estrictas. En términos sencillos, el artículo concluye que mantener más anandamida propia en el cerebro sigue siendo una vía prometedora pero no probada; para desbloquear su valor, los estudios futuros deberán emparejar el fármaco adecuado con el paciente adecuado, al tiempo que se evita repetir fracasos de seguridad pasados.

Cita: Couttas, T.A., Hoffmann, A.E., Jieu, B. et al. Enhancing anandamide signalling through fatty acid amide hydrolase inhibition: An update on the pharmacological strategy for treating psychiatric disorders. Transl Psychiatry 16, 288 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-04120-4

Palabras clave: sistema endocannabinoide, anandamida, inhibidores de la FAAH, trastornos psiquiátricos, TEPT