Renforcer la signalisation de l’anandamide par inhibition de la FAAH : mise à jour sur la stratégie pharmacologique pour traiter les troubles psychiatriques

Pourquoi cela compte pour la santé mentale

L’idée que notre cerveau produit ses propres molécules semblables au cannabis peut surprendre, mais ce système intégré aide à réguler l’humeur, le stress, la douleur et le sommeil. Lorsqu’il se déséquilibre, il semble jouer un rôle dans des affections comme la dépression, l’anxiété, le trouble de stress post-traumatique et la psychose. Cet article passe en revue une stratégie visant à ajuster finement ce système interne, non pas en administrant du cannabis, mais en ralentissant la dégradation d’un de ses messagers clés, l’anandamide, pour évaluer si cela peut soulager en toute sécurité des symptômes psychiatriques.

Le système cannabinoïde propre au cerveau

Notre organisme produit des endocannabinoïdes, des molécules lipidiques qui agissent comme des messagers transitoires entre les cellules nerveuses. Les mieux connus sont l’anandamide et le 2‑AG. Ils sont synthétisés à la demande, voyagent en sens rétrograde à travers la synapse pour calmer des circuits hyperactifs, puis sont rapidement dégradés par des enzymes afin que leurs effets restent brefs et strictement contrôlés. Dans de nombreux troubles psychiatriques, des études rapportent des niveaux d’anandamide altérés et des modifications des récepteurs auxquels il se lie, en particulier le récepteur CB1, abondant dans les régions cérébrales impliquées dans l’émotion, la mémoire et la cognition. Ces profils suggèrent qu’une signalisation endocannabinoïde perturbée est liée à l’apparition et la persistance de certains troubles mentaux.

Anandamide, stress et émotion

L’anandamide a suscité une attention particulière en raison de son lien étroit avec l’anxiété, l’humeur et les réponses au stress. Des niveaux d’anandamide plus élevés ont été associés à une moindre anxiété de trait, à une meilleure extinction de la peur et à une communication plus saine entre le cortex frontal et l’amygdale, des zones qui façonnent notre réaction à la menace. Des variants génétiques réduisant l’activité de l’enzyme principale de dégradation, la fatty acid amide hydrolase (FAAH), sont associés à davantage d’anandamide circulant et à des symptômes anxieux plus légers. En revanche, des personnes déprimées, certaines personnes atteintes de trouble de stress post‑traumatique et des consommateurs réguliers de cannabis montrent souvent des niveaux d’anandamide diminués dans le sang ou le liquide céphalorachidien, et ces variations s’alignent parfois sur une humeur plus mauvaise, des troubles du sommeil ou une hyperexcitation. Bien que les résultats ne soient pas uniformes dans toutes les études, ils soutiennent l’idée qu’augmenter l’anandamide de manière contrôlée pourrait bénéficier à certains groupes symptomatiques.

Bloquer l’« interrupteur off » de l’anandamide dans le cerveau

Plutôt que d’administrer des cannabinoïdes externes, une stratégie consiste à inhiber la FAAH pour que l’anandamide endogène persiste plus longtemps. Plusieurs familles de composés ont été conçues pour faire cela sans stimuler directement les récepteurs cannabinoïdes, ce qui pourrait réduire le risque d’intoxication ou de dépendance. Des travaux précliniques ont montré que ces inhibiteurs pouvaient diminuer des comportements anxieux, atténuer la douleur et améliorer des signes liés à la psychose et au trauma. Chez l’humain, des études initiales sur des composés tels que URB597, PF‑04457845 et JNJ‑42165279 ont généralement montré une bonne tolérance à court terme, des augmentations marquées d’anandamide dans le sang et le liquide céphalorachidien, et l’absence d’indications nettes d’un potentiel d’abus. Cependant, un composé sans lien direct, BIA 10‑2474, a provoqué de graves lésions cérébrales et un décès lors d’un essai de sécurité en France, vraisemblablement en raison d’effets sur d’autres enzymes de métabolisme lipidique, soulignant la nécessité de tests de sécurité rigoureux et d’une grande sélectivité enzymatique.

Ce que les essais cliniques ont révélé jusqu’ici

La revue rassemble les résultats d’essais récents chez l’humain d’inhibiteurs de la FAAH dans des pathologies telles que le trouble lié à l’usage du cannabis, l’anxiété sociale, le trouble de stress post‑traumatique, la dépression et le trouble du spectre autistique. Deux médicaments, PF‑04457845, rebaptisé plus tard JZP150, et JNJ‑42165279, sont parvenus aux essais de phase II. Les deux ont clairement augmenté les niveaux d’anandamide mais n’ont produit que des bénéfices modestes ou inexistants sur les principaux critères cliniques. PF‑04457845 a montré certains effets favorables sur le sevrage et la consommation de cannabis chez des hommes dépendants, bien qu’un essai de suivi plus large n’ait pas encore publié de statistiques détaillées. JZP150 n’a pas amélioré de façon significative les symptômes du trouble de stress post‑traumatique. JNJ‑42165279 a donné des améliorations suggestives sur des mesures d’anxiété sociale et sur les comportements répétitifs et l’anxiété dans l’autisme, mais il n’a pas dépassé le placebo sur les échelles principales dans la dépression, le trouble de stress post‑traumatique ou l’autisme.

Vers où cette recherche se dirige

Les résultats mixtes des essais suggèrent que l’augmentation de l’anandamide n’est pas une solution universelle aux maladies psychiatriques. Les auteurs soutiennent que la complexité de troubles comme la dépression et le trouble de stress post‑traumatique, avec leurs causes, profils symptomatiques et substrats biologiques variés, signifie que seuls certains sous‑groupes pourraient répondre à cette approche. Ils proposent une voie de médecine de précision combinant une meilleure sélection des patients, des marqueurs génétiques liés à l’activité de la FAAH, des mesures initiales des niveaux endocannabinoïdes et l’imagerie cérébrale des circuits du stress. Parallèlement, de nouveaux composés doivent être dépistés pour détecter des actions hors cible sur d’autres enzymes lipidiques et testés selon des règles de sécurité plus strictes. En termes simples, l’article conclut que préserver davantage l’anandamide endogène reste une piste prometteuse mais non prouvée ; pour en libérer la valeur, les études futures devront assortir le bon médicament au bon patient, tout en prenant grand soin d’éviter de reproduire les échecs de sécurité passés.

Citation: Couttas, T.A., Hoffmann, A.E., Jieu, B. et al. Enhancing anandamide signalling through fatty acid amide hydrolase inhibition: An update on the pharmacological strategy for treating psychiatric disorders. Transl Psychiatry 16, 288 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-04120-4

Mots-clés: système endocannabinoïde, anandamide, inhibiteurs de la FAAH, troubles psychiatriques, TSPT