Усиление анандамидного сигнала через ингибирование гидролазы амидов жирных кислот: обновление фармакологической стратегии лечения психических расстройств

Почему это важно для психического здоровья

Идея о том, что наш мозг вырабатывает собственные вещества, похожие на каннабис, может показаться неожиданной, но эта встроенная система помогает регулировать настроение, реакцию на стресс, боль и сон. Когда она выходит из равновесия, это, по-видимому, играет роль в таких состояниях, как депрессия, тревожные расстройства, посттравматическое стрессовое расстройство и психоз. В этой статье рассматривается стратегия, цель которой — мягко отрегулировать эту внутреннюю систему не путём дачи каннабиса, а замедлением разрушения одного из её ключевых мессенджеров, анандамида, чтобы выяснить, может ли это безопасно облегчить психиатрические симптомы.

Собственная «система каннабиса» мозга

Наш организм производит эндоканнабиноиды — жирные молекулы, которые действуют как кратковременные мессенджеры между нервными клетками. Наиболее известны анандамид и 2-AG. Они синтезируются по требованию, переходят назад через синапс, чтобы утихомирить избыточно активные цепи, и быстро разрушаются ферментами, чтобы их эффекты оставались кратковременными и строго контролируемыми. Во многих психиатрических состояниях исследования обнаруживают изменённые уровни анандамида и изменения в рецепторах, к которым он связывается, особенно в рецепторе CB1, который широко представлен в областях мозга, участвующих в эмоциях, памяти и мышлении. Эти закономерности указывают, что нарушенная эндоканнабиноидная сигнализация связана с возникновением и поддержанием некоторых расстройств психического здоровья.

Анандамид, стресс и эмоции

Анандамид привлёк особое внимание из‑за тесной связи с тревогой, настроением и реакциями на стресс. Более высокие уровни анандамида связывали с более низкой чертовой тревожностью, лучшим угасанием страха и более здоровой связью между лобной корой и миндалиной — областями, формирующими нашу реакцию на угрозу. Генетические варианты, снижающие активность основного фермента распада — гидролазы амидов жирных кислот (FAAH), ассоциируются с повышенным уровнем циркулирующего анандамида и более мягкими симптомами тревоги. Напротив, у людей с депрессией, некоторых пациентов с ПТСР и у интенсивных пользователей каннабиса часто обнаруживают пониженные уровни анандамида в крови или спинномозговой жидкости, и эти изменения иногда коррелируют с ухудшением настроения, нарушением сна или повышенной возбуждённостью. Хотя результаты не во всех исследованиях однородны, они подтверждают идею, что контролируемое повышение анандамида может быть полезным для определённых наборов симптомов.

Блокирование «выключателя» анандамида в мозге

Вместо введения внешних каннабиноидов одна из стратегий — блокировать FAAH, чтобы собственный анандамид дольше сохранялся. Были разработаны несколько семейств препаратов, делающих это без прямой стимуляции каннабиноидных рецепторов, что может снизить риск интоксикации или зависимости. Ранние работы на животных показали, что эти ингибиторы могут уменьшать поведение, похожее на тревогу, уменьшать боль и улучшать показатели, связанные с психозом и травмой. У людей первые клинические исследования соединений, таких как URB597, PF‑04457845 и JNJ‑42165279, в основном показали хорошую краткосрочную переносимость, значительное повышение анандамида в крови и спинномозговой жидкости и отсутствие явных признаков потенциала злоупотребления. Однако один несвязанный препарат, BIA 10‑2474, вызвал тяжёлое повреждение мозга и смерть в ходе французского испытания безопасности, вероятно из‑за внецелевых эффектов на другие ферменты обмена липидов, что подчеркнуло необходимость тщательного тестирования безопасности и селективности по отношению к ферменту.

Что показывают клинические испытания на сегодня

Обзор объединяет результаты недавних клинических исследований ингибиторов FAAH у людей при таких состояниях, как расстройство, связанное с употреблением каннабиса, социальная тревожность, ПТСР, депрессия и расстройства аутистического спектра. Два препарата, PF‑04457845 (позднее переименованный в JZP150) и JNJ‑42165279, продвинулись до фазе II. Оба однозначно повышали уровни анандамида, но давали скромные или отсутствующие улучшения по основным клиническим исходам. PF‑04457845 показал некоторые полезные эффекты при отмене каннабиса и снижении употребления у мужчин с зависимостью от каннабиса, хотя более крупное последующее исследование пока не опубликовало подробную статистику. JZP150 существенно не улучшил симптомы при ПТСР. JNJ‑42165279 продемонстрировал наводящие на мысль улучшения в показателях социальной тревожности и в повторяющемся поведении и тревожности при аутизме, однако он не превзошёл плацебо по основным шкалам оценки при депрессии, ПТСР или аутизме.

Куда движется это исследование

Смешанные результаты испытаний указывают на то, что простое повышение анандамида не является универсальным решением для психиатрических заболеваний. Авторы утверждают, что сложность состояний, таких как депрессия и ПТСР, с их разнообразными причинами, клиническими проявлениями и биологическими основами означает, что на этот подход могут реагировать лишь определённые подгруппы пациентов. Они предлагают путь прецизионной медицины, который сочетает лучший отбор пациентов, генетические маркёры, связанные с активностью FAAH, исходные измерения уровней эндоканнабиноидов и нейровизуализацию стрессовых цепей мозга. Параллельно новым соединениям нужно скрининговать на внецелевые действия на другие липидные ферменты и тестировать при более строгих правилах безопасности. Проще говоря, статья делает вывод, что сохранение большего количества собственного анандамида в мозге остаётся многообещающим, но ещё неподтверждённым направлением; чтобы раскрыть его потенциал, будущие исследования должны подобрать правильный препарат для подходящего пациента и с особой тщательностью избегать повторения прошлых ошибок в безопасности.

Цитирование: Couttas, T.A., Hoffmann, A.E., Jieu, B. et al. Enhancing anandamide signalling through fatty acid amide hydrolase inhibition: An update on the pharmacological strategy for treating psychiatric disorders. Transl Psychiatry 16, 288 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-04120-4

Ключевые слова: эндоканнабиноидная система, анандамид, ингибиторы FAAH, психиатрические расстройства, ПТСР