MARCO通过诱导免疫抑制促进胆管细胞癌发生，靶向其可减缓肿瘤生长

这对未来癌症治疗意味着什么

肝内胆管细胞癌是发生在肝脏内小胆管的罕见但致命的癌症。多数患者在晚期才被诊断，当前治疗大多是缓解性，生存率仍然很低。本研究揭示了肿瘤内一种特定免疫细胞如何帮助癌症生长、扩散并抵抗治疗——并展示了在实验模型中阻断这些细胞上单一分子可以减缓疾病进展。该工作指向了一种重新“改造”肿瘤环境的新途径，使机体自身防御更有效地对抗此类癌症。

一种难治且选择有限的肝癌

胆管细胞癌是继肝细胞癌之后第二常见的原发性肝癌，通常在疾病进展到晚期之前无明显症状。手术往往已不可行，即便能够切除肿瘤，多数患者仍然复发。晚期疾病的标准治疗将化疗与免疫检查点抑制剂结合，但这仅能略微延长生存期，且只有少数患者反应良好。许多肝内胆管细胞癌呈“冷”肿瘤特征：杀伤性T细胞稀少，反而充斥着抑制免疫反应的细胞。其中最丰富的类型之一是肿瘤相关巨噬细胞，这类免疫细胞可以根据其“编程”状态要么攻击肿瘤，要么协助肿瘤生长。

一个巨噬细胞受体进入视野

研究者利用来自健康、肝硬化和癌变人类肝脏的大型单细胞RNA测序数据集，发现一种名为MARCO的清道夫受体主要存在于巨噬细胞上。在肝内胆管细胞癌中，MARCO几乎只出现在肿瘤相关巨噬细胞上，而非癌细胞本身。多项独立队列数据显示，肿瘤中MARCO阳性巨噬细胞越多的患者，总体生存越差。详尽的基因分析显示，携带MARCO的巨噬细胞表现出免疫抑制性特征：它们与抑制免疫攻击的信号通路相关，促进所谓TH2型免疫反应的活性，并参与重塑包围肿瘤细胞的组织支架。

肿瘤环境如何被重塑

研究团队进一步探究了是什么驱动MARCO表达以及这些巨噬细胞在肿瘤内部的功能。他们发现与TH2反应相关的细胞因子，特别是由T细胞产生的IL‑4和IL‑13，能大幅提升巨噬细胞中的MARCO水平。在肿瘤样本中，MARCO富集的区域同时富含胶原和活化的成纤维细胞，这是致密纤维化基质的标志，能将肿瘤包裹起来并阻碍免疫细胞进入。空间蛋白谱分析显示，含有MARCO阳性巨噬细胞的区域在免疫细胞上有更高的检查点分子（如PD‑L1）水平，以及T细胞上更高的PD‑1水平，这与局部免疫强烈受抑制相一致。综合这些发现，MARCO阳性巨噬细胞被描绘为围绕肿瘤建立僵硬、瘢痕样且免疫上沉默的微环境的核心组织者。

来自小鼠模型的教训

为检验MARCO是单纯标志物还是疾病的主动驱动因子，研究者转向了几种肝内胆管细胞癌的小鼠模型。缺失MARCO的小鼠发生的胆管肿瘤更少且更小，肝纤维化程度较轻，肝功能比正常小鼠更好。它们的肿瘤中携带纤维化或免疫抑制特征的巨噬细胞更少，TH2型相关细胞更少，且细胞毒性T细胞在检查点标志物表达上表现出较少“耗竭”特征。在一个原位模型中——将胆管癌细胞直接植入肝脏——MARCO缺失小鼠存活更长且肺转移更少。在细胞培养实验中，暴露于MARCO缺失巨噬细胞的肿瘤细胞运动性下降，提示这些巨噬细胞直接影响癌细胞的迁移能力。重要的是，用能阻断MARCO的抗体处理正常小鼠可减少肿瘤体积，模拟了MARCO敲除动物中观察到的多项益处。

走向以巨噬细胞为导向的免疫治疗

综观人类数据与小鼠实验，结果表明MARCO阳性巨噬细胞既保护肝内胆管细胞癌免受免疫攻击，又通过物理性地改造肿瘤周围环境来促进肿瘤生长与扩散。通过滋养TH2偏向、纤维化和富含检查点分子的微环境，这些细胞帮助将肿瘤转变为高度保护的生态位。发现抗MARCO抗体能够在小鼠中收缩肿瘤，提示可能出现一类新疗法——专门重新调节巨噬细胞而不是直接针对癌细胞。对于这种难治的癌症患者，针对MARCO的治疗未来有望与现有化疗和检查点抑制剂互为补充，将“冷”肿瘤转变为更易被机体免疫系统攻克的状态。

引用: Agirre-Lizaso, A., Huici-Izagirre, M., O’Rourke, C.J. et al. MARCO promotes cholangiocarcinogenesis by inducing immunosuppression and its targeting reduces tumor growth. Sig Transduct Target Ther 11, 158 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02657-w

关键词: 胆管细胞癌, 肿瘤微环境, 肿瘤相关巨噬细胞, 免疫治疗, 纤维化