MARCO promueve la colangiocarcinogénesis al inducir inmunosupresión y su bloqueo reduce el crecimiento tumoral

Por qué esto importa para futuros tratamientos contra el cáncer

El colangiocarcinoma intrahepático es un cáncer poco frecuente pero letal de los pequeños conductos biliares dentro del hígado. La mayoría de los pacientes se diagnostica en fases avanzadas, los tratamientos actuales son en gran medida paliativos y la supervivencia sigue siendo baja. Este estudio revela cómo un tipo específico de célula inmune dentro del tumor ayuda al cáncer a crecer, diseminarse y resistir la terapia, y demuestra que bloquear una sola molécula en estas células puede frenar la enfermedad en modelos experimentales. El trabajo apunta a una nueva forma de “reprogramar” el entorno tumoral para que las defensas del propio organismo puedan combatir mejor este cáncer.

Un cáncer hepático obstinado con pocas opciones

El colangiocarcinoma es el segundo cáncer hepático primario más común y suele ser silencioso hasta alcanzar un estadio avanzado. Con frecuencia la cirugía ya no es posible y, aun cuando se pueden extirpar los tumores, éstos recurren en la mayoría de los pacientes. El tratamiento estándar para la enfermedad avanzada combina quimioterapia con inhibidores de puntos de control inmunitario, pero esto solo prolonga la vida de forma modesta y solo una minoría de los pacientes responde bien. Muchos colangiocarcinomas intrahepáticos se comportan como tumores “fríos”: contienen pocas células T citotóxicas y están repletos, en cambio, de células que atenúan las respuestas inmunitarias. Entre las más abundantes están los macrófagos asociados al tumor, células inmunitarias que pueden atacar o ayudar a los tumores según cómo estén “programadas”.

Un receptor de macrófagos sale a la luz

Utilizando grandes conjuntos de datos de secuenciación de ARN unicelular de hígados humanos sanos, cirróticos y cancerosos, los investigadores encontraron que un receptor depredador llamado MARCO está presente principalmente en macrófagos. En el colangiocarcinoma intrahepático, MARCO aparece casi exclusivamente en los macrófagos asociados al tumor y no en las células cancerosas en sí. Los pacientes cuyos tumores contenían más macrófagos positivos para MARCO presentaron una supervivencia global peor en varias cohortes independientes. Un análisis genético detallado mostró que los macrófagos portadores de MARCO exhiben un perfil inmunosupresor: se asocian a vías de señalización que atenúan el ataque inmunitario, favorecen la actividad de las llamadas respuestas inmunes de tipo TH2 y participan en la remodelación de la matriz tisular que rodea a las células tumorales.

Cómo se remodela el entorno tumoral

El equipo investigó a continuación qué impulsa la expresión de MARCO y qué hacen estos macrófagos dentro del tumor. Encontraron que las citocinas asociadas a respuestas TH2, en particular IL‑4 e IL‑13 producidas por células T, aumentan fuertemente los niveles de MARCO en los macrófagos. En las muestras tumorales, las áreas ricas en MARCO también estaban cargadas de colágeno y fibroblastos activados, señales de un estroma fibrótico denso que puede aislar los tumores y dificultar la entrada de células inmunitarias. El perfilado proteico espacial mostró que las regiones que contienen macrófagos positivos para MARCO tenían niveles más altos de moléculas de control como PD‑L1 en células inmunes y de PD‑1 en células T, coherente con una respuesta inmune local fuertemente suprimida. En conjunto, estos hallazgos describen a los macrófagos MARCO‑positivos como organizadores centrales de un nicho rígido, cicatricial e inmunológicamente silencioso alrededor del tumor.

Lecciones de modelos en ratón

Para comprobar si MARCO es solo un marcador o un impulsor activo de la enfermedad, los investigadores recurrieron a varios modelos de ratón de colangiocarcinoma intrahepático. Los ratones diseñados para carecer de MARCO desarrollaron menos y más pequeños tumores de los conductos biliares, mostraron menos fibrosis hepática y mantuvieron mejor función hepática que sus homólogos normales. Sus tumores contenían menos macrófagos con rasgos fibróticos o inmunosupresores, menos células asociadas a respuestas de tipo TH2 y células T citotóxicas menos “agotadas” según la expresión de marcadores de puntos de control. En un modelo ortotópico —donde las células del cáncer de conducto biliar se implantan directamente en el hígado— los ratones deficientes en MARCO vivieron más tiempo y desarrollaron menos metástasis pulmonares. En experimentos en cultivo celular, las células tumorales expuestas a macrófagos sin MARCO se volvieron menos móviles, lo que sugiere que estos macrófagos influyen directamente en la capacidad migratoria del cáncer. De forma importante, tratar ratones normales con un anticuerpo que bloquea MARCO redujo el volumen tumoral, reproduciendo muchos de los beneficios observados en animales con deleción de MARCO.

Hacia inmunoterapias dirigidas a macrófagos

En conjunto, los datos humanos y los experimentos en ratón sugieren que los macrófagos MARCO‑positivos tanto protegen al colangiocarcinoma intrahepático del ataque inmunitario como remodelan físicamente el entorno tumoral para favorecer el crecimiento y la diseminación. Al fomentar un entorno sesgado hacia TH2, fibrótico y rico en puntos de control, estas células contribuyen a convertir al tumor en un nicho altamente protector. El descubrimiento de que un anticuerpo bloqueador de MARCO puede reducir tumores en ratones plantea la posibilidad de una nueva clase de tratamientos que reajusten específicamente a los macrófagos en lugar de dirigirse directamente a las células cancerosas. Para los pacientes con este cáncer de difícil tratamiento, las terapias dirigidas a MARCO podrían algún día complementar la quimioterapia y los inhibidores de puntos de control existentes, transformando tumores “fríos” en otros más vulnerables a las defensas inmunitarias del propio organismo.

Cita: Agirre-Lizaso, A., Huici-Izagirre, M., O’Rourke, C.J. et al. MARCO promotes cholangiocarcinogenesis by inducing immunosuppression and its targeting reduces tumor growth. Sig Transduct Target Ther 11, 158 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02657-w

Palabras clave: colangiocarcinoma, microambiente tumoral, macrófagos asociados al tumor, inmunoterapia, fibrosis