MARCO promove a colangiocarcinogênese ao induzir imunossupressão e seu bloqueio reduz o crescimento tumoral

Por que isso importa para tratamentos futuros contra o câncer

O colangiocarcinoma intra-hepático é um câncer raro, mas letal, dos pequenos ductos biliares dentro do fígado. A maioria dos pacientes é diagnosticada tardiamente, os tratamentos atuais são em grande parte paliativos e a sobrevida permanece precária. Este estudo revela como um tipo específico de célula imune dentro do tumor ajuda o câncer a crescer, espalhar-se e resistir à terapia — e mostra que bloquear uma única molécula nessas células pode retardar a doença em modelos experimentais. O trabalho indica uma nova forma de “reprogramar” o ambiente tumoral para que as defesas naturais do organismo possam combater melhor esse câncer.

Um câncer de fígado persistente com poucas opções

O colangiocarcinoma é o segundo câncer primário de fígado mais comum e geralmente é silencioso até atingir um estágio avançado. Muitas vezes a cirurgia já não é possível e, mesmo quando os tumores podem ser removidos, eles recidivam na maioria dos pacientes. O tratamento padrão para doença avançada combina quimioterapia com inibidores de pontos de verificação imune, mas isso só prolonga a vida de forma modesta, e apenas uma minoria de pacientes responde bem. Muitos colangiocarcinomas intra-hepáticos se comportam como tumores “friosh”: contêm poucas células T que matam o câncer e estão, em vez disso, repletos de células que atenuam as respostas imunes. Entre as mais abundantes estão os macrófagos associados ao tumor, células imunes que podem atacar ou auxiliar tumores dependendo de como são “programadas”.

Um receptor de macrófago entra em foco

Usando grandes conjuntos de dados de RNA de célula única de fígados humanos saudáveis, cirróticos e cancerosos, os pesquisadores descobriram que um receptor captador chamado MARCO está presente principalmente em macrófagos. No colangiocarcinoma intra-hepático, o MARCO aparece quase exclusivamente em macrófagos associados ao tumor, e não nas próprias células cancerosas. Pacientes cujos tumores continham mais macrófagos positivos para MARCO apresentaram pior sobrevida global em vários coortes independentes. Análises genéticas detalhadas mostraram que macrófagos que carregam MARCO exibem um perfil imunossupressor: estão ligados a vias de sinalização que atenuam o ataque imune, incentivam a atividade de respostas imunes do tipo TH2 e participam do remodelamento da matriz tecidual que circunda as células tumorais.

Como o ambiente tumoral é remodelado

A equipe investigou então o que impulsiona a expressão de MARCO e o que esses macrófagos fazem dentro do tumor. Eles descobriram que citocinas associadas a respostas TH2, particularmente IL-4 e IL-13 produzidas por células T, aumentam fortemente os níveis de MARCO nos macrófagos. Em amostras tumorais, áreas ricas em MARCO também eram ricas em colágeno e fibroblastos ativados, marcas de um estroma fibrótico denso que pode isolar tumores e dificultar a entrada de células imunes. O perfil proteico espacial mostrou que regiões contendo macrófagos positivos para MARCO tinham níveis mais altos de moléculas de ponto de verificação, como PD-L1 em células imunes e PD-1 em células T, compatível com uma resposta imune local fortemente suprimida. Em conjunto, esses achados pintam os macrófagos MARCO-positivos como organizadores centrais de um nicho rígido, semelhante a uma cicatriz, e imunologicamente silencioso ao redor do tumor.

Liçõess de modelos murinos

Para testar se o MARCO é meramente um marcador ou um condutor ativo da doença, os pesquisadores recorreram a vários modelos de camundongo de colangiocarcinoma intra-hepático. Camundongos geneticamente modificados para não expressar MARCO desenvolveram menos e menores tumores dos ductos biliares, apresentaram menos fibrose hepática e mantiveram melhor função do fígado do que seus pares normais. Seus tumores continham menos macrófagos com características fibróticas ou imunossupressoras, menos células associadas a respostas do tipo TH2 e células T citotóxicas menos “exauridas” com base na expressão de marcadores de ponto de verificação. Em um modelo ortotópico — em que células de câncer dos ductos biliares são implantadas diretamente no fígado — camundongos sem MARCO sobreviveram mais tempo e desenvolveram menos metástases pulmonares. Em experimentos em cultura celular, células tumorais expostas a macrófagos deficientes em MARCO tornaram-se menos móveis, sugerindo que esses macrófagos influenciam diretamente a capacidade de migração do câncer. Importante, tratar camundongos normais com um anticorpo que bloqueia MARCO reduziu o volume tumoral, mimetizando muitos dos benefícios observados em animais knockout para MARCO.

Rumo a uma imunoterapia dirigida aos macrófagos

Considerados em conjunto, os dados humanos e os experimentos em camundongos sugerem que macrófagos MARCO-positivos tanto protegem o colangiocarcinoma intra-hepático do ataque imune quanto remodelam fisicamente o entorno tumoral para favorecer o crescimento e a disseminação. Ao nutrir um ambiente tendido ao TH2, fibrótico e rico em pontos de verificação, essas células ajudam a converter o tumor em um nicho altamente protetor. O achado de que um anticorpo bloqueador de MARCO pode reduzir tumores em camundongos abre a possibilidade de uma nova classe de tratamentos que retuneiem especificamente os macrófagos em vez de mirar diretamente nas células cancerosas. Para pacientes com esse câncer de difícil tratamento, terapias direcionadas ao MARCO poderiam, um dia, complementar a quimioterapia e os inibidores de pontos de verificação existentes, transformando tumores “frios” em alvos mais vulneráveis às defesas imunes do próprio corpo.

Citação: Agirre-Lizaso, A., Huici-Izagirre, M., O’Rourke, C.J. et al. MARCO promotes cholangiocarcinogenesis by inducing immunosuppression and its targeting reduces tumor growth. Sig Transduct Target Ther 11, 158 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02657-w

Palavras-chave: colangiocarcinoma, microambiente tumoral, macrófagos associados ao tumor, imunoterapia, fibrose