伴随慢性髓性白血病的骨髓增殖性肿瘤与酪氨酸激酶抑制剂耐药和不良结局相关

当两种血液肿瘤相遇

大多数血液肿瘤起源于骨髓中的单一基因错误。本研究考察了一种罕见情形：两种由不同基因改变驱动的血液肿瘤在同一患者中同时出现。通过汇集来自多个国家的病例，研究者揭示出这种不寻常的并存不仅是一个好奇的现象：它与常规药物的耐药性和更差的长期结局相关，因此患者、家属和临床医生都应了解其重要性。

两种不同的骨髓疾病

该研究聚焦于慢性髓性白血病（CML）和一组相关的疾病，称为骨髓增殖性肿瘤（MPN）。在CML中，两条染色体之间的DNA易位产生了一个过度活跃的信号，驱动白细胞增生。在大多数MPN中，其他不同的突变促使骨髓产生过多的红细胞、血小板或形成瘢痕组织。多年来，医生认为这两类突变不会同时出现。然而零散的报告表明少数患者同时携带两者，这引发了关于这些疾病如何相互作用以及如何最佳治疗的问题。

追踪罕见病例的全球努力

为了超越单一病例报告，作者汇集了近三十年来来自七个国家30个中心的数据。他们鉴定出61例同时患有CML和所谓费城染色体阴性MPN的患者，并按疾病出现的先后顺序将其分组。在大约一半的病例中，先诊断出MPN，数年后发展为CML；约三分之一先出现CML，随后出现MPN；剩余的则在同一时间被发现同时存在两种疾病。研究团队对检测结果、治疗和随访信息进行了仔细审查，以评估这些患者的结局。

药物耐药与骨髓瘢痕

最显著的发现之一是许多患者对酪氨酸激酶抑制剂（通常对CML非常有效的靶向口服药）反应不佳。在那些先有MPN后出现CML的患者中，超过三分之二未能清除细胞中的异常染色体，超过四分之一甚至未能恢复正常血象，许多人需要第二线或第三线治疗。同时，超过三分之一的这些患者其原有的MPN进展为骨髓纤维化——一种骨髓被瘢痕化、难以生成健康血细胞的状态。

骨髓中相互冲突的克隆

为什么这两种疾病共存时结局更差？在一部分患者中，研究者能够证明驱动CML的遗传改变与驱动MPN的改变位于不同的造血干细胞群体中，像是共享空间的对立菌落。缩小某个克隆的治疗有时会允许另一个克隆扩张。已知更具侵袭性且更难治疗的一种CML相关基因变体在这类混合患者中更常见。除主要驱动突变外，额外的突变也很常见，描绘出一个基因上不稳定的骨髓画面：多个异常克隆相互竞争，推动疾病走向纤维化和耐药。

对患者和医生的意义

在生存分析中，先出现MPN的患者总体生存时间通常比同时出现两种疾病的患者更长，而先诊断为CML的患者则居于中间。较高的年龄和某些基因变体与较短的生存期相关，但常用的CML风险评分在这种复杂情形下效用较低。综合来看，这些发现提示：任何已知患有其中一种疾病但表现异常的患者——例如持续性高血象、脾肿大或对治疗反应差——都应被排查另一种疾病。早期识别可有助于更个体化的治疗、更密切的监测，以及考虑包括造血干细胞移植在内的先进治疗选项。

展望未来

目前，这两种血液肿瘤的并发仍然罕见，但对受影响者的影响显著。这项大型国际研究表明，当CML与MPN共同发生时，患者面临更高的药物耐药和骨髓纤维化风险。研究强调需要更好的筛查手段并深入研究这些互相竞争的克隆如何产生与相互作用。简而言之，叠加的两种骨髓疾病使治疗更复杂，预后更差，因此尽早发现这种组合并相应调整治疗可能带来实质差异。

引用: Gagnon, L.L., Duminuco, A., Stagno, F. et al. Myeloproliferative neoplasms with concomitant chronic myeloid leukemia are associated with TKI resistance and poor outcomes. Leukemia 40, 946–954 (2026). https://doi.org/10.1038/s41375-026-02928-z

关键词: 慢性髓性白血病, 骨髓增殖性肿瘤, 酪氨酸激酶抑制剂耐药, 骨髓纤维化, BCR-ABL1 与 JAK2 共同突变