人类大脑与类器官转录组揭示阿尔茨海默病中的关键受体酪氨酸激酶通路与遗传特征

这对理解阿尔茨海默病为何重要

阿尔茨海默病通常被描述为大脑中的粘性斑块和缠结的蛋白质。但在那些可见变化的背后，有一段更为低调的故事，写在基因与细胞间的信号之中。本研究深入人类大脑与实验室培养的“迷你大脑”，查找在阿尔茨海默病中哪些细胞信号开关受扰动最严重，以及它们是否可能帮助我们更早地检测或干预该病。

在易受损的大脑区寻找隐匿信号

研究人员关注中颞回，这是一个对语言与记忆很重要、在阿尔茨海默病中早期受影响的大脑区域。他们分析了来自阿尔茨海默病患者和非患者捐赠脑组织中成千上万基因的表达活动。通过比较来自美国和欧洲的两个大型公开数据集，他们锁定了在阿尔茨海默病大脑中一致改变的145个基因。其中许多基因聚集在一类称为受体的表面分子周围，这些受体像天线一样让脑细胞感知并响应其环境。

受体“天线”和一份可疑基因短名单

进一步挖掘时，团队利用多个在线生物学数据库，询问这145个基因属于哪些通路。受体酪氨酸激酶通路发出了强信号，这是一组协助控制细胞存活、生长与通讯的受体。从这组中，他们将名单缩减为与这些受体通路相关的18个基因，随后构建了包含与淀粉样蛋白和tau相关的已知阿尔茨海默病基因的互作图谱。该网络分析突出了六个位于关键路口的基因：AXL和ITGB1（均参与细胞如何感知周围环境）、GFAP（星形胶质细胞标志物）、CAV1和RHOA（帮助塑造细胞结构与信号）以及NRG1（对大脑发育重要）。在阿尔茨海默病大脑中，这六个基因中有五个表达上调，而NRG1表达下调。

在类器官与神经元中检验发现

为超越计算分析，研究者转向人类干细胞来源的脑类器官——包含神经元与支持细胞的三维“迷你大脑”——以及在培养皿中生长的原代大鼠神经元。当他们将这些类器官暴露于与斑块相关的有毒蛋白淀粉样β时，多个关键基因（包括AXL和ITGB1）的表达升高。蛋白质检测显示AXL在类器官内部增加，而ITGB1则在细胞膜上特异性增加，可能影响细胞的粘附与信号传导。同时，一条主要的内部信号通路PI3K–AKT变得更为活跃，表明淀粉样蛋白可能驱动受体信号的特定分支，而不仅仅引起一般性应激反应。

从基因模式到潜在生物标志物

团队随后探讨这六个高亮基因的联合活动是否能区分阿尔茨海默病大脑与认知正常的大脑。使用统计模型，他们发现由这六个基因构建的评分在两个脑队列中都能高准确度地区分两组。更高的评分也与更严重的临床痴呆评分相关联。这提示受体相关基因活动的模式，尤其涉及AXL和ITGB1，可能作为中颞回乃至海马等其他易损区域阿尔茨海默病相关变化的分子指纹。

对未来诊断与治疗的可能意义

总体而言，该研究提出某些受体通路——以AXL受体和整合素ITGB1为中心——在阿尔茨海默样状态下过度活跃，并融入一个可能加剧疾病的信号回路。尽管仍需大量工作——尤其是在活体系统中直接开启或关闭这些基因的实验证明因果关系——这些发现揭示了一个超越斑块与缠结的新层次的阿尔茨海默生物学。从长远看，测量这些基因与蛋白质的变化，或安全地抑制过度活跃的受体通路，可能成为现有阿尔茨海默病诊断与治疗方法的重要补充。

引用: Shin, S., Zhu, X., Amartumur, S. et al. Human brain and organoid transcriptomes reveal key receptor tyrosine kinase pathways and genetic signatures in Alzheimer's disease. Exp Mol Med 58, 1230–1241 (2026). https://doi.org/10.1038/s12276-026-01684-5

关键词: 阿尔茨海默病, 大脑信号传导, 受体通路, 脑类器官, 生物标志物