Деградер HER2 и EGFR уничтожает p95HER2 и демонстрирует выраженную противоопухолевую эффективность при HER2‑положительном раке молочной железы

Почему это исследование важно

Для многих людей с агрессивной формой рака молочной железы, называемой HER2‑позитивным заболеванием, современные препараты превратили когда‑то смертельный диагноз в состояние, поддающееся лечению. Тем не менее некоторые опухоли всё ещё находят пути уклонения от терапии и продолжают расти. В этом исследовании внимание сосредоточено на особенно упрямом виновнике — укороченной форме белка HER2, называемой p95HER2, — и представлено экспериментальное средство PEPDG278D, которое, по-видимому, устраняет этот путь уклонения и переводит даже высокорезистентные опухоли в длительную ремиссию у мышей.

Трудно поддающаяся лечению форма рака молочной железы

Примерно у каждого пятого случая рака молочной железы наблюдается чрезмерное число копий гена HER2, из‑за чего клетки растут и делятся быстрее, чем положено. Несколько успешных препаратов уже нацелены на HER2, включая антитела, такие как трастузумаб, и малые молекулы — ингибиторы тирозинкиназы. Однако многие опухоли в конце концов становятся резистентными. Одной из основных причин является появление p95HER2 — укороченного, постоянно активного фрагмента, который остаётся прикреплённым к клеточной мембране даже после отщепления внешней части HER2. Этот фрагмент лишён обычных сайтов связывания для антительных препаратов, способствует инвазии и метастазированию опухолей и ассоциируется с худшим выживаемостью пациентов.

Существующие препараты и их пределы

Авторы сначала сравнили стандартные препараты, нацеленные на HER2 — трастузумаб, пертузумаб, тукатиниб и лапатиниб — в ряде линий человеческих клеток рака молочной железы, выращенных в лаборатории. Эти клеточные линии сверхэкспрессировали полноразмерный HER2 и также продуцировали различные количества p95HER2. Хотя одобренные препараты могли замедлять рост в некоторых клетках, их эффекты были умеренными и непостоянными, особенно в моделях с дополнительными факторами резистентности, такими как мутации в путях передачи сигналов роста. Важно, что ни один из этих препаратов существенно не снижал фактическое количество белка HER2 или p95HER2; в лучшем случае они ослабляли часть активности, а в некоторых случаях даже увеличивали уровни проблемного фрагмента p95HER2.

Новая стратегия: заставить рецепторы исчезнуть

PEPDG278D использует иной подход. Вместо того чтобы просто блокировать активность HER2, этот инженерный человеческий белок связывается с внешней частью как HER2, так и родственного рецептора роста EGFR и запускает их удаление и разложение внутри клетки. В нескольких HER2‑позитивных клеточных линиях рака молочной железы очень низкие дозы PEPDG278D резко уменьшали рост клеток. Детальный белковый анализ показал, что он практически полностью уничтожал HER2, EGFR и p95HER2, а также ключевые сигнальные переключатели (такие как фосфорилирование AKT и ERK), которые стимулируют пролиферацию и выживание. Примечательно, что PEPDG278D не изменял активность генов — он действовал через деградацию существующих белков — и не повреждал клетки, лишённые HER2 или EGFR, что указывает на определённую селективность.

Мощный эффект в мышиных моделях опухолей

Затем команда перешла к более реалистичным моделям: опухолям, растущим в молочных железах мышей. В ксенотрансплантационной модели на основе клеточных линий и в модели, полученной от пациента, которая имела амплификацию HER2 и EGFR и была резистентна к трастузумабу и тукатинибу, стандартные препараты не смогли остановить рост опухолей. В резком контрасте PEPDG278D в сочетании со стабилизирующим антителом, предотвращающим его быстрое разрушение в крови, вызвал быстрое и часто полное регрессирование опухолей. В модели, полученной от пациента, все опухоли исчезли примерно в течение двух недель и не вернулись в течение 72 дней наблюдения после окончания лечения. Образцы опухолей показали, что HER2, p95HER2, EGFR и их нисходящие сигнальные партнёры по существу были выключены на уровне белков.

Что это может означать для пациентов

Эти результаты указывают на то, что HER2‑положительные раки молочной железы, даже когда они продуцируют p95HER2 и устойчивы к текущим лекарствам, сильно зависят от присутствия белков HER2 и EGFR. Физически удаляя оба рецептора, PEPDG278D одновременно отключает несколько путей роста и устраняет проблемный фрагмент p95HER2. Хотя эти исследования проведены в клетках и на мышах, и безопасность и эффективность у людей ещё предстоит проверить, это открывает перспективную новую стратегию лечения: вместо того чтобы просто блокировать белки, управляющие раком, заставлять их полностью исчезнуть.

Цитирование: Yang, L., Bhattacharya, A., Li, Y. et al. A degrader of HER2 and EGFR abolishes p95HER2 and shows robust antitumor efficacy in HER2-positive breast cancer. Sci Rep 16, 12890 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-47444-3

Ключевые слова: HER2‑положительный рак молочной железы, p95HER2, терапия деградации белков, EGFR, лекарственная резистентность