מדכא של HER2 ו‑EGFR מבטל את p95HER2 ומציג יעילות אנטי‑גידולית מרשימה בסרטן השד החיובי ל‑HER2

מדוע המחקר הזה חשוב

עבור אנשים רבים עם צורה אגרסיבית של סרטן השד הנקראת מחלה חיובית ל‑HER2, תרופות מודרניות הפכו אבחנה שהייתה בעבר קטלנית למצב שניתן לטפל בו. עם זאת, עדיין יש גידולים שמצליחים להתחמק מהטיפול ולהמשיך לגדול. מחקר זה מתמקד במקור בור רוח במיוחד — צורה מקוצרת של חלבון HER2 הנקראת p95HER2 — ומציג תרופה ניסיונית, PEPDG278D, שנראה כי מוחקת את מסלול ההימנעות הזה ודוחפת אפילו גידולים עמידים להחלמה ממושכת בעכברים.

צורה קשה לטיפול של סרטן השד

בערך אחד מכל חמישה מקרי סרטן השד נושא העתקות יתר של גן בשם HER2, שמאיצות גדילה וחלוקה של תאים ביתר על המידה. מספר תרופות מוצלחות כבר מכוונות ל‑HER2, כולל נוגדנים כמו טראסטוזומאב וטבליות מולקולריות קטנות הנקראות מעכבי טירוזין קינאז. עם זאת, רבות מהן בסופו של דבר מפתחות עמידות. סיבה משמעותית לכך היא הופעתו של p95HER2, שבר מקוצר ופעיל תמיד שמוצמד לממברנת התא גם אחרי שהחלק החיצוני של HER2 נחתך. שבר זה חסר את אתרי העגינה המקובלים לנוגדנים, מקדם פלישה והסתרשות של הגידול, וקשור להישרדות גרועה של חולים.

תרופות קיימות ומגבלותיהן

המחברים השוו תחילה תרופות סטנדרטיות המכוונות ל‑HER2 — טראסטוזומאב, פרטוזומאב, טוקאטיניב ולפטיניב — במגוון קווי תאים של סרטן שד אנושי שגודלו במעבדה. קווי תאים אלה מבטאים ביטוי יתר של HER2 בשלמותו ומייצרים גם כמויות משתנות של p95HER2. בעוד שהתרופות המאושרות יכלו להאט את הגדילה בחלק מהתאים, השפעתן הייתה מתונה וחסרת עקביות, במיוחד במודלים שנשאו גורמי עמידות נוספים כגון מוטציות במסלולי איתות צמיחה. באופן חשוב, אף אחת מהתרופות הללו לא הקטינה באופן מהותי את כמות החלבון של HER2 או p95HER2; במיטב יכולתן הן רק השחירו חלק מפעילותן, ובמקרים מסוימים אף הגבירו את רמות שבר ה‑p95HER2 הבעייתי.

אסטרטגיה חדשה: לגרום לקולטנים להיעלם

PEPDG278D נוקטת בגישה שונה. במקום לחסום רק את פעילות HER2, חלבון אנושי מהונדס זה נקשר לחלק החיצוני של שני הקולטים — HER2 וקולטן צמיחה קשור EGFR — ומפעיל את הסרתם ופירוקם בתוך התא. במספר קווי תאים של סרטן השד החיובי ל‑HER2, מינונים מאוד נמוכים של PEPDG278D הפחיתו באופן חד את גדילת התאים. ניתוחים חלבוניים מפורטים הראו שהיא כמעט מחקה לחלוטין את HER2, EGFR ו‑p95HER2, יחד עם מתגים מרכזיים של איתות (כמו זרחון AKT ו‑ERK) המניעים פרוליפרציה והישרדות. חשוב לציין ש‑PEPDG278D לא שינתה את פעילות הגנים — היא פעלה על ידי פירוק חלבונים קיימים — וגם לא פגעה בתאים שלא הביעו HER2 או EGFR, מה שמרמז על דרגת בררנות.

השפעות עזות במודלים של גידולים בעכברים

הצוות המשיך למודלים ריאליסטיים יותר: גידולים שגדלו בבלוטות השד של עכברים. במודל זנוחת‑תאים ובמודל נגזר ממטופל שנשא הגברה של HER2 ו‑EGFR והיה עמיד לטראסטוזומאב ולטוקאטיניב, התרופות הסטנדרטיות לא הצליחו לעצור את הגדילה. בניגוד מוחלט, PEPDG278D, שניתנה יחד עם נוגדן מייצב שמונע את פירוקה המהיר בדם, גרמה לנסיגה מהירה ולעתים להיעלמות מלאה של הגידולים. במודל הנגזר ממטופל, כל הגידולים נעלמו בתוך כ־שבועיים ולא חזרו במשך 72 ימי מעקב לאחר הפסקת הטיפול. דגימות הגידול הראו ש‑HER2, p95HER2, EGFR ושותפיהם במורד הזרם של מסלולי האיתות היו בפועל כבויים ברמת החלבון.

מה זה יכול להעיד עבור חולים

ממצאים אלה מצביעים על כך שסרטנים של השד החיוביים ל‑HER2, אפילו כאשר הם מייצרים p95HER2 ונגדיים לתרופות הנוכחיות, תלויים במידה רבה בנוכחות חלבוני HER2 ו‑EGFR. על ידי הסרה פיזית של שני הקולטנים, PEPDG278D סוגרת בו זמנית מספר מסלולי צמיחה ומחסלת את שבר ה‑p95HER2 הבעייתי. בעוד שעבודה זו בוצעה בתאים ובעכברים ובטיחות ויעילות בבני אדם עדיין נבדקות, היא מצביעה על אסטרטגיית טיפול מבטיחה חדשה: במקום לחסום רק חלבונים המניעים סרטן, לגרום להם להיעלם לחלוטין.

ציטוט: Yang, L., Bhattacharya, A., Li, Y. et al. A degrader of HER2 and EGFR abolishes p95HER2 and shows robust antitumor efficacy in HER2-positive breast cancer. Sci Rep 16, 12890 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-47444-3

מילות מפתח: סרטן השד החיובי ל‑HER2, p95HER2, טיפול על ידי פירוק חלבונים, EGFR, עמידות לתרופות