HER2とEGFRを分解する薬剤がp95HER2を消失させ、HER2陽性乳がんで強力な抗腫瘍効果を示す

この研究が重要な理由

HER2陽性と呼ばれる攻撃的なタイプの乳がんに対しては、現代の薬剤によりかつては致命的だった診断が治療可能な状態になってきました。しかし、一部の腫瘍は治療をすり抜けて増殖を続ける方法を見つけます。本研究は、特に手強い原因の一つである短縮型HER2タンパク質、p95HER2に着目し、実験的薬剤PEPDG278Dを紹介します。この薬剤はその逃避経路を事実上消し去り、マウスにおいて高度に抵抗性を示す腫瘍でさえ持続的な寛解へ導くように見えます。

治療の難しい乳がんの一形態

約5分の1の乳がんはHER2という遺伝子のコピー数が過剰で、細胞が本来より速く増殖・分裂してしまいます。trastuzumabのような抗体や、チロシンキナーゼ阻害薬と呼ばれる経口薬など、HER2を標的にした有効な薬剤はいくつかあります。しかし多くの腫瘍は最終的に耐性を獲得します。主要な理由の一つがp95HER2の出現です。これは短縮されて常に活性化している断片で、外側の部分が切断された後も細胞膜に残ります。この断片は抗体薬の通常の結合部位を欠き、腫瘍の浸潤や転移を助け、患者の予後不良と関連しています。

既存薬とその限界

著者らは最初に、trastuzumab、pertuzumab、tucatinib、lapatinibといった標準的なHER2標的薬を、培養した複数のヒト乳がん細胞株で比較しました。これらの細胞株は全長のHER2を過剰発現しており、p95HER2もさまざまな量で産生していました。承認薬はいくつかの細胞で増殖を遅らせることはできましたが、その効果は控えめで一貫性に欠け、とくに増殖シグナル経路の変異など追加の耐性因子を持つモデルでは効果が乏しかったです。重要なのは、これらの薬剤のどれもHER2やp95HER2タンパク質の実際の量を大幅に減少させなかったことで、最大でも一部の活性を鈍らせるにとどまり、場合によっては問題となるp95HER2断片のレベルを増加させることすらありました。

新しい戦略：受容体を消す

PEPDG278Dはまったく異なるアプローチを取ります。HER2の活性を単に阻害するのではなく、この設計されたヒトタンパク質はHER2および関連する成長受容体EGFRの外側領域に結合し、これらを細胞内で除去・分解させます。複数のHER2陽性乳がん細胞株において、非常に低用量のPEPDG278Dが細胞増殖を著しく抑制しました。詳細なタンパク質解析では、HER2、EGFR、p95HER2がほぼ完全に消失し、増殖と生存を駆動するAKTやERKのリン酸化など主要なシグナルスイッチも抑制されていることが示されました。注目すべきは、PEPDG278Dが遺伝子の発現を変えたのではなく既存のタンパク質を分解することで作用しており、HER2やEGFRを欠く細胞には害を与えなかったことから、ある程度の選択性が示唆される点です。

マウス腫瘍モデルでの強力な効果

研究チームは次により現実的なモデルへ移行しました：マウスの乳腺で増殖する腫瘍です。細胞株由来異種移植モデルと、HER2およびEGFRが増幅され、trastuzumabとtucatinibに耐性を示す患者由来腫瘍モデルの両方で、標準薬は腫瘍増殖を止められませんでした。対照的に、PEPDG278Dは血中で急速に分解されるのを防ぐ安定化抗体と併用して投与すると、急速でしばしば完全な腫瘍退縮を引き起こしました。患者由来モデルでは、約2週間ですべての腫瘍が消失し、治療停止後72日間の追跡期間でも再発しませんでした。腫瘍試料では、HER2、p95HER2、EGFRおよびそれらの下流のシグナル因子がタンパク質レベルでほぼ完全にオフになっていることが確認されました。

患者にとって何を意味するか

これらの知見は、p95HER2を産生し現行治療に抵抗する場合であっても、HER2陽性乳がんがHER2およびEGFRタンパク質の存在に強く依存していることを示唆します。両方の受容体を物理的に除去することで、PEPDG278Dは複数の増殖経路を同時に遮断し、問題となるp95HER2断片を消し去ります。この研究は細胞およびマウスで行われたものであり、安全性と有効性がヒトで検証される必要がありますが、がんを駆動するタンパク質を単に阻害するのではなく完全に消失させるという有望な新しい治療戦略を示しています。

引用: Yang, L., Bhattacharya, A., Li, Y. et al. A degrader of HER2 and EGFR abolishes p95HER2 and shows robust antitumor efficacy in HER2-positive breast cancer. Sci Rep 16, 12890 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-47444-3

キーワード: HER2陽性乳がん, p95HER2, タンパク質分解療法, EGFR, 薬剤耐性