Alelelo CNDP1 (CTG)5 e eventos cardiovasculares em pacientes de alto risco: resultados do estudo LURIC

Por que essa história do gene e do risco cardíaco importa

Pessoas com diabetes frequentemente se preocupam, com boa razão, com danos aos rins e ao coração. Nas últimas duas décadas, cientistas se concentraram em um gene chamado CNDP1, que ajuda a controlar os níveis de uma pequena molécula protetora chamada carnosina. Alguns estudos anteriores sugeriram que uma certa versão desse gene poderia proteger os rins, mas ao mesmo tempo aumentar secretamente o risco de morrer por doença cardíaca, especialmente em mulheres. Este novo estudo testa essa ideia inquietante em um grande grupo de pacientes já em alto risco cardiovascular, fazendo uma pergunta simples, porém importante: carregar essa variante genética realmente significa maior probabilidade de morrer por causas cardiovasculares?

Uma pequena mudança no gene com grandes questões

O gene CNDP1 contém um trecho curto repetido, escrito no DNA como CTG. As pessoas podem herdar diferentes comprimentos dessa repetição, e uma forma particular com cinco repetições, chamada alelo (CTG)5, atraiu atenção especial. O CNDP1 ajuda a degradar a carnosina, uma substância natural que pode agir como antioxidante, ajudar a controlar a glicemia e proteger proteínas do dano relacionado ao açúcar. Como a carnosina pode atenuar alguns dos efeitos nocivos da hiperglicemia, alterações no CNDP1 que modificam a degradação da carnosina poderiam, em teoria, influenciar a velocidade com que complicações diabéticas se desenvolvem. Trabalhos anteriores sugeriram que pessoas com duas cópias da versão (CTG)5 poderiam ter menor probabilidade de desenvolver doença renal diabética, mas relatos posteriores insinuaram que essas mesmas pessoas — especialmente mulheres com diabetes tipo 2 — poderiam ter maior risco de morrer por doença cardíaca.

Um novo olhar em uma coorte de alto risco cardíaco

Para revisitar essa controvérsia, os pesquisadores recorreram ao estudo Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC), um projeto de longa duração na Alemanha que acompanha pessoas submetidas a avaliação por suspeita ou presença de doença arterial coronariana. De mais de 3.300 participantes de ascendência alemã recrutados entre 1997 e 2000, informações genéticas sobre a região de repetição do CNDP1 estavam disponíveis para 3.201 indivíduos. Pouco mais de um terço deles — 1.157 pessoas — possuíam duas cópias do alelo (CTG)5. Esses participantes, muitos dos quais tinham diabetes ou outros fatores de risco cardiovascular, foram acompanhados por quase dez anos, com registro cuidadoso de óbitos e se estes foram por causa cardiovascular, como infarto, insuficiência cardíaca, derrame ou morte súbita cardíaca.

Comparando sobrevivência entre grupos genéticos

Os cientistas compararam aqueles com duas cópias de (CTG)5 contra todos os demais combinados, examinando separadamente homens e mulheres e pessoas com e sem diabetes. Utilizaram várias camadas de modelos estatísticos, começando por uma comparação básica e depois adicionando ajustes por idade, sexo, peso corporal, tabagismo, pressão arterial, lipídios sanguíneos, controle glicêmico de longo prazo, filtração renal e histórico de grandes doenças vasculares. Em todos os modelos, os resultados foram notavelmente consistentes: não houve diferença significativa na mortalidade total nem na mortalidade cardiovascular entre pessoas com o genótipo (CTG)5/(CTG)5 e aquelas com outros padrões de repetição. Isso se manteve verdadeiro no subgrupo de pacientes com diabetes e quando homens e mulheres foram analisados separadamente.

Por que achados anteriores podem ter sido diferentes

Os autores então consideraram por que seus achados diferem do relatório anterior que vinculou a variante (CTG)5 a maior mortalidade cardiovascular em mulheres com diabetes tipo 2. Uma possibilidade é que os pacientes do estudo anterior tivessem um perfil de risco geral diferente: eram mais velhos, tinham maior probabilidade de ter diabetes como problema principal e apresentavam controle glicêmico de longo prazo pior, o que se sabe aumentar a atividade do CNDP1. Outra diferença está em como a causa da morte foi classificada e em quais marcadores de risco, como albumina na urina, estavam disponíveis. Esses contrastes sugerem que o sinal prévio pode ter refletido diferenças na gravidade da doença ou na forma como os óbitos foram rotulados, em vez de um efeito nocivo direto da variante CNDP1 em si.

O que isso significa para pacientes e médicos

Em termos claros, este estudo não encontra evidência de que carregar duas cópias do alelo CNDP1 (CTG)5 torne as pessoas mais propensas a morrer de doença cardíaca, mesmo entre aquelas já em alto risco cardiovascular ou vivendo com diabetes. Embora o gene continue interessante por seu possível papel na proteção renal via sistema da carnosina, ele não parece identificar um subgrupo que precise de preocupação especial quanto à morte cardiovascular — pelo menos em uma população semelhante à estudada aqui. Para pacientes e clínicos, a mensagem é tranquilizadora: fatores cotidianos como controle da glicemia, pressão arterial, colesterol e hábito de fumar continuam a importar muito mais para o risco cardíaco do que essa variante genética em particular.

Citação: Hettler, S.A., Moissl, A., Delgado, G.E. et al. CNDP1 (CTG)₅ allele and cardiovascular events in high-risk patients: LURIC study results. Sci Rep 16, 13011 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-49233-4

Palavras-chave: doença renal diabética, mortalidade cardiovascular, variante genética, carnosinase CNDP1, diabetes tipo 2