Allele CNDP1 (CTG)5 e eventi cardiovascolari in pazienti ad alto rischio: risultati dello studio LURIC

Perché questa storia sul gene e il rischio cardiaco è importante

Le persone con diabete spesso temono, a ragione, danni ai reni e al cuore. Negli ultimi vent’anni i ricercatori si sono concentrati su un gene chiamato CNDP1, che contribuisce a regolare i livelli di una piccola molecola protettiva chiamata carnosina. Alcuni studi precedenti avevano suggerito che una particolare versione di questo gene potesse proteggere i reni ma allo stesso tempo aumentare in modo occulto il rischio di morte per malattie cardiache, soprattutto nelle donne. Questo nuovo studio mette alla prova quell’ipotesi inquietante in un ampio gruppo di pazienti già ad alto rischio cardiaco, ponendo una domanda semplice ma importante: avere questa variante genetica significa davvero essere più propensi a morire per cause cardiovascolari?

Una piccola modifica genetica con grandi interrogativi

Il gene CNDP1 contiene una breve sequenza ripetuta, scritta nel DNA come CTG. Le persone possono ereditare lunghezze di ripetizione diverse, e una forma particolare con cinque ripetizioni, chiamata allele (CTG)5, ha attirato attenzione. CNDP1 aiuta a degradare la carnosina, una sostanza naturale che può agire da antiossidante, contribuire a controllare la glicemia e proteggere le proteine dai danni indotti dagli zuccheri. Poiché la carnosina può attenuare alcuni effetti nocivi dell’iperglicemia, variazioni in CNDP1 che modificano la degradazione della carnosina potrebbero, in teoria, influenzare la velocità con cui si sviluppano le complicanze diabetiche. Lavori precedenti avevano suggerito che le persone con due copie della versione (CTG)5 potessero essere meno soggette a sviluppare la nefropatia diabetica, ma rapporti successivi avevano insinuato che queste stesse persone—in particolare le donne con diabete di tipo 2—potessero correre un rischio maggiore di morte per malattia cardiaca.

Un nuovo sguardo in una coorte ad alto rischio cardiovascolare

Per rivedere questa controversia, i ricercatori hanno utilizzato lo studio Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC), un progetto di lunga durata in Germania che segue persone sottoposte a valutazione per sospetta o nota malattia coronarica. Tra più di 3.300 partecipanti di origine tedesca arruolati tra il 1997 e il 2000, l’informazione genetica sulla regione di ripetizione di CNDP1 era disponibile per 3.201 individui. Poco più di un terzo di loro—1.157 persone—aveva due copie dell’allele (CTG)5. Questi partecipanti, molti dei quali avevano diabete o altri fattori di rischio cardiovascolare, sono stati seguiti per quasi dieci anni, con registrazione accurata dei decessi e della loro attribuzione a cause cardiovascolari come infarto, scompenso cardiaco, ictus o morte cardiaca improvvisa.

Confrontare la sopravvivenza tra i gruppi genetici

Gli scienziati hanno confrontato i soggetti con due copie (CTG)5 con tutti gli altri combinati, analizzando separatamente uomini e donne e persone con e senza diabete. Hanno utilizzato diversi livelli di modelli statistici, partendo da un confronto di base e aggiungendo poi aggiustamenti per età, sesso, peso corporeo, fumo, pressione arteriosa, lipidi, controllo glicemico a lungo termine, filtrazione renale e storia di principali malattie vascolari. In tutti i modelli, i risultati sono stati sorprendentemente coerenti: non è emersa alcuna differenza significativa né nella mortalità totale né in quella cardiovascolare tra le persone con genotipo (CTG)5/(CTG)5 e quelle con altri pattern di ripetizione. Questo valeva anche nel sottogruppo di pazienti con diabete e quando uomini e donne sono stati esaminati separatamente.

Perché risultati precedenti potrebbero essere apparsi diversi

Gli autori hanno quindi considerato perché i loro risultati differiscano dal precedente studio che aveva collegato la variante (CTG)5 a una maggiore mortalità cardiovascolare nelle donne con diabete di tipo 2. Una possibilità è che i pazienti dello studio precedente avessero un profilo di rischio complessivo diverso: erano più anziani, più probabilmente avevano il diabete come problema principale e avevano un peggior controllo glicemico a lungo termine, fattore noto per aumentare l’attività di CNDP1. Un’altra differenza riguarda come è stata classificata la causa dei decessi e quali marcatori di rischio, come l’albumina urinaria, erano disponibili. Queste differenze suggeriscono che il segnale osservato in precedenza potrebbe aver riflesso variazioni nella gravità della malattia o nel modo in cui i decessi sono stati etichettati, piuttosto che un effetto dannoso diretto della variante CNDP1 stessa.

Cosa significa per pazienti e medici

In termini chiari, questo studio non trova prove che avere due copie dell’allele CNDP1 (CTG)5 renda le persone più propense a morire per malattie cardiache, nemmeno tra coloro che sono già ad alto rischio cardiovascolare o convivono con il diabete. Pur restando interessante il ruolo del gene nella possibile protezione renale attraverso il sistema della carnosina, esso non sembra individuare un sottogruppo che richieda preoccupazioni particolari riguardo alla mortalità cardiovascolare—almeno in una popolazione simile a quella studiata qui. Per pazienti e clinici, il messaggio è rassicurante: fattori quotidiani come il controllo della glicemia, la pressione arteriosa, il colesterolo e il fumo contano ancora molto di più per il rischio cardiaco rispetto a questa specifica variante genetica.

Citazione: Hettler, S.A., Moissl, A., Delgado, G.E. et al. CNDP1 (CTG)₅ allele and cardiovascular events in high-risk patients: LURIC study results. Sci Rep 16, 13011 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-49233-4

Parole chiave: nefropatia diabetica, mortalità cardiovascolare, variante genetica, carnosinasi CNDP1, diabete di tipo 2