Allèle CNDP1 (CTG)5 et événements cardiovasculaires chez des patients à haut risque : résultats de l’étude LURIC

Pourquoi ce lien gène et risque cardiaque compte

Les personnes atteintes de diabète s’inquiètent souvent, à juste titre, des lésions rénales et cardiaques. Au cours des vingt dernières années, les chercheurs se sont focalisés sur un gène particulier, CNDP1, qui contribue à réguler les niveaux d’une petite molécule protectrice nommée carnosine. Certaines études antérieures ont laissé entendre qu’une version de ce gène pourrait protéger les reins tout en augmentant discrètement le risque de décès d’origine cardiaque, en particulier chez les femmes. Cette nouvelle étude réexamine cette idée troublante dans un large groupe de patients déjà à haut risque de problèmes cardiaques, en posant une question simple mais importante : porter cette variante génétique signifie‑t‑il vraiment un risque accru de mourir de causes cardiovasculaires ?

Un petit changement génétique aux grandes interrogations

Le gène CNDP1 contient une courte séquence répétée, notée en ADN CTG. Les individus peuvent hériter de longueurs de répétition différentes, et une forme particulière comportant cinq répétitions, appelée allèle (CTG)5, a attiré l’attention. CNDP1 participe à la dégradation de la carnosine, une substance naturelle qui peut agir comme antioxydant, aider à réguler la glycémie et protéger les protéines des dommages liés au sucre. Comme la carnosine peut atténuer certains effets nocifs de l’hyperglycémie, des variations de CNDP1 qui modifient la dégradation de la carnosine pourraient, en théorie, influencer la vitesse d’apparition des complications diabétiques. Des travaux antérieurs suggéraient que les personnes portant deux copies de la version (CTG)5 seraient moins susceptibles de développer une maladie rénale diabétique, mais des rapports ultérieurs ont laissé entendre que ces mêmes personnes — en particulier les femmes atteintes de diabète de type 2 — pourraient présenter un risque accru de mortalité cardiaque.

Reprendre l’examen dans une cohorte cardiaque à haut risque

Pour réexaminer cette controverse, les chercheurs se sont appuyés sur l’étude Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC), un projet allemand de longue durée qui suit des patients évalués pour une maladie coronarienne suspectée ou avérée. Sur plus de 3 300 participants d’origine allemande inclus entre 1997 et 2000, des informations génétiques sur la région de répétition CNDP1 étaient disponibles pour 3 201 individus. Un peu plus d’un tiers d’entre eux — 1 157 personnes — avaient deux copies de l’allèle (CTG)5. Ces participants, dont beaucoup étaient diabétiques ou avaient d’autres facteurs de risque cardiovasculaire, ont été suivis pendant près de dix ans, avec un enregistrement attentif des décès et de leur attribution éventuelle à des causes cardiovasculaires telles que infarctus, insuffisance cardiaque, AVC ou mort cardiaque subite.

Comparer la survie entre groupes génétiques

Les scientifiques ont comparé les personnes ayant deux copies de (CTG)5 au reste de la population combinée, en séparant l’analyse pour les hommes et les femmes et pour les personnes avec ou sans diabète. Ils ont utilisé plusieurs niveaux de modèles statistiques, partant d’une comparaison de base puis ajoutant des ajustements pour l’âge, le sexe, le poids corporel, le tabagisme, la tension artérielle, les lipides sanguins, la glycémie à long terme, la filtration rénale et des antécédents de maladies vasculaires majeures. Dans tous les modèles, les résultats étaient remarquablement cohérents : il n’y avait pas de différence significative ni pour la mortalité globale ni pour la mortalité cardiovasculaire entre les individus de génotype (CTG)5/(CTG)5 et ceux présentant d’autres configurations de répétitions. Cela s’appliquait également au sous‑groupe de patients diabétiques et lorsque les hommes et les femmes étaient examinés séparément.

Pourquoi les résultats antérieurs pouvaient diverger

Les auteurs ont ensuite examiné pourquoi leurs conclusions diffèrent de l’étude antérieure qui associait la variante (CTG)5 à une mortalité cardiovasculaire accrue chez les femmes atteintes de diabète de type 2. Une explication possible est que les patients de l’étude précédente avaient un profil de risque global différent : ils étaient plus âgés, avaient plus souvent le diabète comme problème principal et présentaient un contrôle glycémique à long terme plus médiocre, ce qui est connu pour augmenter l’activité de CNDP1. Une autre différence tient à la manière dont la cause du décès a été classée et aux marqueurs de risque disponibles, comme l’albuminurie. Ces contrastes suggèrent que le signal observé précédemment pourrait refléter des différences dans la sévérité de la maladie ou dans l’attribution des causes de décès, plutôt qu’un effet délétère direct de la variante CNDP1 elle‑même.

Ce que cela signifie pour les patients et les médecins

En termes simples, cette étude n’apporte aucune preuve que le fait de porter deux copies de l’allèle CNDP1 (CTG)5 augmente la probabilité de mourir d’une maladie cardiaque, même chez les personnes déjà à haut risque cardiovasculaire ou vivant avec un diabète. Bien que ce gène reste intéressant pour son rôle possible dans la protection rénale via le système de la carnosine, il ne semble pas identifier un sous‑groupe devant susciter une inquiétude particulière concernant la mortalité cardiovasculaire — du moins dans une population semblable à celle étudiée ici. Pour les patients et les cliniciens, le message à retenir est rassurant : les facteurs du quotidien comme le contrôle glycémique, la tension artérielle, le cholestérol et le tabagisme restent bien plus déterminants pour le risque cardiaque que cette variante génétique précise.

Citation: Hettler, S.A., Moissl, A., Delgado, G.E. et al. CNDP1 (CTG)₅ allele and cardiovascular events in high-risk patients: LURIC study results. Sci Rep 16, 13011 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-49233-4

Mots-clés: maladie rénale diabétique, mortalité cardiovasculaire, variante génétique, carnosinase CNDP1, diabète de type 2