La polarización de macrófagos mediada por lactato promueve la esplenomegalia en la eritroleucemia aguda

Por qué esto importa para pacientes y familias

Cuando los cánceres de la sangre, como la leucemia, se extienden más allá de la médula ósea, pueden provocar que el bazo se hinche de forma drástica, lo que causa dolor, anemia y complicaciones potencialmente mortales. Este estudio plantea una pregunta aparentemente sencilla: ¿qué es exactamente lo que hace que el bazo crezca tanto en una leucemia rara pero agresiva llamada eritroleucemia aguda? Los investigadores descubren un culpable inesperado: un subproducto metabólico común llamado lactato, y muestran que reducir la producción de lactato en ratones puede disminuir el tamaño del bazo y prolongar la supervivencia.

Una peligrosa hinchazón del bazo

La eritroleucemia aguda es un subtipo poco frecuente de leucemia mieloide aguda caracterizado por un crecimiento explosivo de precursores inmaduros de los glóbulos rojos y con un pronóstico muy malo, con supervivencias medias de solo meses. Muchos pacientes desarrollan esplenomegalia, en la que el bazo se agranda considerablemente y se llena de células leucémicas. Usando un modelo murino bien establecido infectado con el virus Friend de la leucemia murina, los autores siguieron cuidadosamente la progresión de la enfermedad. Confirmaron que los ratones desarrollaron anemia, recuentos de glóbulos blancos muy elevados y bazo gravemente agrandado, reproduciendo de cerca la condición humana. De forma importante, hallaron que la ampliación del bazo ocurría primero; solo más tarde los niveles de lactato —un producto de la degradación del azúcar— aumentaron de forma pronunciada dentro del bazo.

Cuando la quema de azúcar se desequilibra

Las células cancerosas con frecuencia favorecen una forma rápida pero ineficiente de quemar azúcar conocida como glucólisis, que produce lactato incluso cuando el oxígeno es abundante. El análisis proteómico (a gran escala de proteínas) de bazo enfermo de los ratones reveló que las enzimas clave que controlan el uso y la producción de azúcar estaban fuera de equilibrio. Las enzimas que convierten el piruvato en lactato estaban aumentadas, mientras que las que reciclan el lactato de nuevo a glucosa estaban disminuidas. Los transportadores que introducen lactato en las células también mostraron mayor actividad. En conjunto, estos cambios crearon una trampa metabólica: el azúcar fluía hacia el bazo, se canalizaba rápidamente hacia lactato, y ese lactato se retenía en lugar de eliminarse, dando lugar a un entorno muy rico en lactato dentro del órgano agrandado.

Células inmunitarias empujadas hacia un estado inflamatorio

El bazo no es solo un filtro para las células sanguíneas; también es un activo centro inmunitario. El equipo descubrió que los altos niveles de lactato estaban cambiando el comportamiento de las células inmunitarias, especialmente de los macrófagos —células versátiles que pueden avivar la inflamación (a menudo llamadas estado M1‑like) o ayudar a resolver el daño y restaurar el equilibrio (estado M2‑like). En los bazos leucémicos, el número total de macrófagos disminuyó, pero las células que quedaban se inclinaron fuertemente hacia el estado inflamatorio M1‑like. Las proteínas dentro de estos macrófagos mostraron un aumento de “lactilación”, una etiqueta química derivada del lactato, lo que sugiere que el exceso de lactato estaba reconfigurando directamente su funcionamiento. Al mismo tiempo, otros tipos de células inmunitarias se descompensaron, con menos células T y más células mieloides, señalando una remodelación más amplia del paisaje inmunitario esplénico.

Un circuito autorreforzador impulsado por el lactato

Para sondear causa y efecto, los investigadores recurrieron a experimentos en cultivos celulares. Cuando expusieron macrófagos de ratón al virus causante de la leucemia, las células aumentaron el uso de azúcar, expulsaron lactato y adoptaron un perfil inflamatorio M1‑like. Bloquear dos interruptores de señalización dentro de las células, llamados STAT1 y mTOR, previno tanto el aumento de lactato como el cambio hacia el estado inflamatorio. De forma llamativa, bañar los macrófagos solo con lactato fue suficiente para empujarlos al estado M1‑like y hacer que generaran aún más lactato, creando un ciclo vicioso. El fluido recogido de estos macrófagos condicionados por lactato hizo que células humanas de eritroleucemia crecieran más rápido, mostrando que las células inmunitarias alteradas ayudaban activamente al cáncer.

Romper el ciclo para proteger el bazo

Finalmente, el equipo preguntó si interrumpir la producción de lactato en animales vivos podía cambiar el curso de la enfermedad. Trataron ratones leucémicos con oxamato, un fármaco que inhibe la enzima que produce lactato. En comparación con los animales no tratados, los ratones tratados con oxamato tuvieron bazo y otros órganos más pequeños, mejores recuentos sanguíneos, menos daño tisular y vivieron más tiempo. Sus macrófagos esplénicos regresaron hacia un perfil más equilibrado, tipo M2‑like, y los niveles generales de lactato en el bazo cayeron. Administrar lactato adicional tuvo el efecto opuesto, agrandando aún más el bazo. Para un observador no especializado, el mensaje es claro: en este modelo de leucemia, el lactato no es solo un residuo metabólico, sino una señal potente que bloquea a las células inmunitarias en un modo inflamatorio que apoya al tumor y contribuye a la ampliación del órgano.

Qué podría significar esto para la atención futura

Este trabajo replantea la esplenomegalia en la eritroleucemia aguda como un proceso activo impulsado por un bucle de retroalimentación entre el metabolismo del cáncer y el sistema inmunitario. Al demostrar que bloquear la producción de lactato puede revertir cambios inmunitarios nocivos y aliviar la hinchazón esplénica en ratones, el estudio apunta a una nueva clase de terapias “metabólico‑inmunitarias”. Aunque se necesita mucha más investigación para evaluar seguridad, calendarios y combinaciones con los fármacos estándar contra la leucemia, apuntar a este circuito impulsado por lactato podría algún día ayudar a proteger a los pacientes de la dolorosa y peligrosa ampliación del bazo y frenar el avance de este cáncer sanguíneo agresivo.

Cita: Yang, M., Xie, D., Zhang, Y. et al. Lactate-mediated macrophage polarization promotes splenomegaly in acute erythroleukemia. Cell Death Dis 17, 373 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08612-5

Palabras clave: eritroleucemia aguda, metabolismo del lactato, polarización de macrófagos, esplenomegalia, microambiente tumoral