用于轻度至中度阿尔茨海默病的buntanetap治疗：2/3期研究

这款新阿尔茨海默药物为何重要

与阿尔茨海默病共处的家庭常被告知，现有药物通常只能缓解症状，而难以减缓大脑的根本损伤。本研究报道了一种新口服药物buntanetap，旨在更深层次干预：它不只是针对单一“罪魁”，而是尝试同时降低多种有害蛋白的水平。研究人员考察了这种多靶向策略是否安全，以及它是否可能在轻度至中度阿尔茨海默病患者中帮助维持认知功能。

应对脑内毒性的新思路

阿尔茨海默病及相关脑病的特点是错误折叠蛋白的聚集，干扰神经细胞功能。大多数注意力集中在淀粉样蛋白和tau蛋白上，但许多患者还会堆积其他蛋白，如α-突触核蛋白和TDP-43，这些可能加速病情恶化。Buntanetap是一种口服小分子，设计目的是在病理链条的更早环节发挥作用：它通过抑制细胞将基因信息翻译为蛋白的阶段，减少多种有毒蛋白的产生。早期的人体和动物研究显示，该药可在脑脊液等脑周围液体中安全地降低关键蛋白，并在小规模患者群体中提示对认知和运动有益的信号。

试验如何进行

在这项2/3期研究中，来自美国54个中心的351名轻度至中度阿尔茨海默病患者参与了研究。参与者被随机分为三组不同的每日buntanetap剂量（7.5毫克、15毫克或30毫克）或安慰剂，服用期为三个月，采用双盲设计。大部分受试者在试验期间继续服用标准阿尔茨海默药物。研究者通过体检和实验室检查监测安全性，并使用既定量表评估记忆、注意力和整体临床印象等认知与日常功能。

主要数据结果

在所有受试者中，buntanetap被证明安全且耐受良好。头晕、头痛和恶心等副作用一般为轻度，并在药物组与安慰剂组间发生率相近；严重不良事件罕见且与药物无关。然而，当研究组在12周后比较总体认知评分时，buntanetap组并未优于安慰剂组。事后分析揭示了一个关键原因：血液中的tau相关生物标志物检测显示约40%的受试者缺乏界定生物学性阿尔茨海默病的淀粉样蛋白相关改变。换言之，很多入组者并不具有该药本应治疗的疾病类型。

对合适患者的深入观察

当研究人员聚焦于62%血液标志物证实存在阿尔茨海默病理的参与者时，信号变得更为清晰。在这些病情较轻的患者中，较高剂量的buntanetap与主要认知测验在12周内呈剂量相关的改善有关，而安慰剂组的早期改善则逐渐消退。这些益处在不同年龄、性别、族裔以及有无高风险APOE4基因的患者中均有体现。同时，生物标志物阳性患者的血样显示，最高剂量的buntanetap倾向于降低总tau、TDP-43、若干炎性分子以及神经丝轻链（神经细胞损伤的标志物）。这些变化共同支持该药物到达作用靶点并可能减轻毒性蛋白堆积与炎症的观点。

局限与下一步

该研究也强调了阿尔茨海默病试验的挑战性。因为生物标志物确认是在试验开始后才加入的，“真实阿尔茨海默”亚组的分析属于事后分析，未纳入最初的统计计划。试验时间短——仅三个月——且样本量不足以确定各剂量对日常功能的明确影响。在病情较严重的患者中，buntanetap虽将血液标志物向有利方向推动，但在研究观察期内并未转化为认知改善，这提示可能需要更早期治疗或更长的随访。

对患者意味着什么

对普通读者而言，关键结论是：buntanetap看起来安全，且可能在早期且经生物标志物确认的阿尔茨海默病患者中改善认知，同时使多种疾病相关信号朝更健康的方向变化。与单纯针对淀粉样蛋白的抗体输注不同，抗体疗法在部分高风险患者中可引起脑部肿胀影像学风险，而这种口服药物未显示出类似影像相关风险，并且在APOE4携带者中同样安全。这些发现令人鼓舞，但尚不足以改变临床实践；一项在760名患者中、为期18个月的大规模3期试验正在进行，以检验buntanetap是否能显著减缓病情进展并改变疾病过程。

引用: Fang, C., Feng, D., Gaines, M. et al. Buntanetap treatment in mild to moderate Alzheimer’s disease: phase 2/3 study. npj Dement. 2, 26 (2026). https://doi.org/10.1038/s44400-026-00073-z

关键词: 阿尔茨海默病, buntanetap, 神经毒性蛋白, 临床试验, 大脑炎症