携带多发性神经病变的ATTRv-V122Δ淀粉样变性患者心脏和肝脏中的淀粉样纤维多态性

为何奇特的蛋白团块重要

许多严重疾病起因于体内正常蛋白质扭曲成难以清除的顽固纤维。在本研究中，研究人员检查了一名罕见遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性患者的心脏和肝脏中的此类纤维。这种病可损害神经和心脏。通过冷冻电子显微镜的细致观察，他们发现这些纤维存在多种形态，这提示蛋白团块的物理形态可能有助于解释患者间症状差异的原因。

一种在体内循环且有时出错的蛋白

转甲状腺素蛋白主要在肝脏合成，是一种运输蛋白，通常在血液和其他体液中携带甲状腺激素和维生素A。在转甲状腺素蛋白淀粉样变性中，该蛋白失去正常构象并堆叠成长而刚性的纤维，称为淀粉样纤维。这些纤维可在包括心脏、神经、眼睛和肠道在内的多个器官中沉积。有的人以心脏问题为主，有的人以神经损伤为主，也有人两者兼有；超过220种转甲状腺素蛋白的遗传变体已与这些不同的表现相关联。

罕见的缺失突变与组织内部的细察

受检患者携带转甲状腺素蛋白基因中一个氨基酸缺失的罕见变体，称为V122Δ，主要表现为神经相关的问题并伴有心脏受累。其去世后，研究团队获得了其心脏和肝脏的样本。能够突显淀粉样蛋白的染色证实心肌、邻近神经、血管壁及周围脂肪中均有大量沉积。随后，科学家温和地提取出这些纤维，并使用多种实验方法验证它们由典型于该病一种常见纤维类型的转甲状腺素蛋白片段构成。

一种蛋白，多种纤维形态

利用可接近原子级别解析的冷冻电子显微镜，研究者对数千根单独纤维进行了成像。在心脏和肝脏中，他们都观察到直纤维与扭曲纤维的混合，但多数为扭曲形态。详细重构显示，许多纤维由单股构成，而相当一部分形成双股——两条原丝互相绕合。在这些形态中，每条股的核心折叠与其他转甲状腺素蛋白淀粉样变性患者中观察到的折叠高度相似，包括以心脏受累为主的病例和其他突变携带者。

接触点的细微差别

尽管基本折叠被保留，但双股纤维中股间的相互作用方式与在其他器官或其他突变中描述的形式有所不同。在一种双股形式中，两个股以不均匀的方式接触，特定的氨基酸在其间形成桥接。而在另一种形式中，双股表现出更对称的关系，同样由确定的接触点维系。有趣的是，那些在纤维内部形成狭窄通道的区域——先前被怀疑在疾病类型间有所不同——表现出类似于以心脏为主疾病中观察到的封闭状态，这提示双股排列的其他方面可能与症状有关。

与症状和治疗的潜在关联

这些观察结果补充了一个不断丰富的图景：以心脏为主的患者在心脏组织中往往呈现单一、均一的纤维结构，而像V122Δ和I84S变体携带者等以神经受累为主的患者则呈现更丰富的纤维形态混合。作者提出，这种结构多样性可能有助于解释为何部分患者出现神经损害，尽管目前仅来自一名V122Δ患者的数据尚不足以得出定论。现有用于转甲状腺素蛋白淀粉样变性的药物主要通过稳定正常蛋白或减少其产生来发挥作用，因此其效应大多发生在纤维形成之前。然而，如果未来的治疗目标是直接清除淀粉样沉积，则需要考虑这些不同形态，或集中于跨形态共有的区域。

这项工作对患者的意义

简言之，本研究表明，在一名以神经受累为主的转甲状腺素蛋白淀粉样变性患者体内，心脏和肝脏中的有害蛋白纤维并非全然相同：有些为单股，有些为双股，甚至同一根纤维上可以出现形态转换。尽管需要更多患者数据来验证，这种结构多样性可能是解释该病广泛症状谱的拼图之一。更完整地绘制这些形状图谱，或可推动更好的诊断工具发展，并帮助未来治疗针对纤维的共同薄弱点，无论其影响哪些器官。

引用: Ahmed, Y., Nguyen, B.A., Kelly, C. et al. Amyloid fibril polymorphism in the heart and liver of a patient with polyneuropathic ATTRv-V122Δ amyloidosis. Commun Biol 9, 713 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09919-x

关键词: 转甲状腺素蛋白淀粉样变性, 淀粉样纤维, 多发性神经病变, 心脏与肝脏, 冷冻电子显微镜