Полиморфизм амилоидных фибрилл в сердце и печени пациента с поли-нейропатической ATTRv‑V122Δ амилоидозой

Почему важны эти странные белковые сгустки

Многие тяжёлые заболевания возникают, когда обычные белки в организме сворачиваются в упорные волокна, которые тело не может удалить. В этом исследовании учёные изучали такие волокна из сердца и печени одного мужчины с редкой наследственной формой транстиретиновой амилоидозы, состояния, которое может повреждать нервы и сердце. Используя криоэлектронную микроскопию для сильного увеличения, они обнаружили, что эти волокна имеют более одной формы, что указывает на то, что физическая структура белковых сгустков может частично объяснять, почему симптомы у пациентов так сильно различаются.

Белок, который путешествует и иногда даёт сбой

Транстиретин — это транспортный белок, в основном синтезируемый в печени, который обычно помогает переносить тиреоидный гормон и витамин A в крови и других жидкостях организма. При транстиретиновой амилоидозе белок теряет свою обычную форму и укладывается в длинные жёсткие волокна, называемые амилоидами. Эти волокна могут накапливаться в различных органах, включая сердце, нервы, глаза и кишечник. У одних людей преимущественно поражается сердце, у других — в основном нервы, а у некоторых наблюдается смешанная картина; более 220 генетических вариантов транстиретина связаны с такими разнообразными проявлениями.

Редкое делеция и пристальный взгляд в ткани

У исследуемого пациента была редкая делеция одного аминокислотного остатка в гене транстиретина, известная как V122Δ, и у него преимущественно были неврологические симптомы вместе с вовлечением сердца. После его смерти команда получила образцы из сердца и печени. Окрашивания, выявляющие амилоид, подтвердили обильные отложения в сердечной мышце, прилежащих нервах, стенках сосудов и окружающем жировом слое. Учёные затем аккуратно извлекли волокна и использовали несколько лабораторных методов, чтобы удостовериться, что они состоят из фрагментов транстиретина, характерных для одного распространённого типа фибрилл при этом заболевании.

Один белок — несколько форм волокон

С помощью криоэлектронной микроскопии, которая может показывать структуры близкие к атомному масштабу, исследователи изображали тысячи отдельных волокон. Как в сердце, так и в печени они наблюдали смесь прямых и закрученных фибрилл, причём большинство были закрученными. Детальная реконструкция показала, что многие волокна состояли из одного нити, тогда как значительная доля образовывала двойные нити, где два протофиламента закручивались друг вокруг друга. Во всех этих формах каждая нить имела сердцевинную укладку, весьма схожую с той, что видели у других пациентов с транстиретиновой амилоидозой, включая больных с преимущественно сердечной формой и носителей других мутаций.

Тонкие различия в точках контакта

Хотя базовая укладка сохранялась, способы взаимодействия нитей в двойных фибриллах отличались от форм, описанных в других органах и при других мутациях. В одной двойной форме две нити контактировали неравномерно, с участием конкретных аминокислот, образующих мостики между ними. В другой паре наблюдалась более симметричная связь, также удерживаемая определёнными контактами. Любопытно, что регионы, формирующие узкий внутренний канал внутри волокна, ранее предполагавшиеся различающимися между типами заболевания, выглядели похожими на закрытое состояние, характерное для преимущественно сердечной болезни, что указывает на то, что другие аспекты организации двойной нити могут иметь значение для клинических проявлений.

Возможные связи с симптомами и лечением

Эти наблюдения добавляют к растущей картине: у пациентов с преимущественно сердечными проявлениями в сердечной ткани, как правило, обнаруживают однородную структуру волокон, тогда как у тех, у кого выражены нервные нарушения, например у носителей вариантов V122Δ и I84S, встречается более богатая смесь форм фибрилл. Авторы предполагают, что это структурное разнообразие может помогать объяснить, почему некоторые пациенты развивают повреждение нервов, хотя имеющиеся данные лишь от одного пациента с V122Δ не позволяют окончательно решить этот вопрос. Современные препараты против транстиретиновой амилоидозы в основном действуют путём стабилизации нормального белка или уменьшения его продукции, то есть, вероятно, вмешиваются до формирования фибрилл. Однако если будущие терапии будут нацелены на прямое удаление амилоида, им придётся учитывать эти разные формы или фокусироваться на участках, общих для всех форм.

Что это означает для пациентов

Проще говоря, это исследование показывает, что у одного человека с преимущественно неврологической транстиретиновой амилоидозой вредные белковые волокна в сердце и печени были не одинаковы: некоторые представляли собой одиночные нити, другие — двойные, и они даже могли менять форму вдоль одной и той же фибриллы. Хотя необходимо изучить больше пациентов, это структурное разнообразие может быть одной из частей пазла, объясняющего широкий спектр симптомов при этом заболевании. Более полное картирование этих форм могло бы помочь создать лучшие диагностические инструменты и направить будущие терапии на общие уязвимые места в фибриллах, независимо от затронутых органов.

Цитирование: Ahmed, Y., Nguyen, B.A., Kelly, C. et al. Amyloid fibril polymorphism in the heart and liver of a patient with polyneuropathic ATTRv-V122Δ amyloidosis. Commun Biol 9, 713 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09919-x

Ключевые слова: транстиретиновая амилоидозa, амилоидные фибриллы, полинейропатия, сердце и печень, криоэлектронная микроскопия