Polimorfismo delle fibrille amiloidi nel cuore e nel fegato di un paziente con amiloidosi ATTRv-V122Δ policneuropatica

Perché contano questi strani aggregati proteici

Molte malattie gravi insorgono quando proteine normalmente presenti nel nostro organismo si ripiegano in fibre tenaci che il corpo non riesce a eliminare. In questo studio i ricercatori hanno esaminato tali fibre prelevate dal cuore e dal fegato di un uomo affetto da una rara forma ereditaria di amiloidosi da transtiretina, una condizione che può danneggiare nervi e cuore. Osservandole con la crio-microscopia elettronica, hanno scoperto che queste fibrille esistono in più forme, suggerendo che la struttura fisica degli aggregati proteici potrebbe contribuire a spiegare la grande variabilità dei sintomi tra i pazienti.

Una proteina che viaggia e a volte si comporta male

La transtiretina è una proteina di trasporto prodotta principalmente nel fegato che normalmente aiuta a trasportare l’ormone tiroideo e la vitamina A nel sangue e negli altri fluidi del corpo. Nell’amiloidosi da transtiretina, la proteina perde la sua conformazione abituale e si impila in lunghe fibre rigide chiamate amiloide. Queste fibre possono accumularsi in molti organi, tra cui cuore, nervi, occhi e intestino. Alcune persone sviluppano soprattutto problemi cardiaci, altre prevalentemente danni ai nervi, e altre ancora una combinazione di entrambi; oltre 220 varianti genetiche della transtiretina sono state associate a questi pattern diversi.

Una rara delezione e uno sguardo ravvicinato nei tessuti

Il paziente studiato portava una rara delezione di un singolo aminoacido nel gene della transtiretina, nota come V122Δ, e soffriva principalmente di problemi neurologici con interessamento cardiaco. Dopo la sua morte, il team ha ottenuto campioni dal suo cuore e fegato. Colorazioni specifiche che evidenziano l’amiloide hanno confermato depositi abbondanti nel muscolo cardiaco, nei nervi circostanti, nelle pareti dei vasi sanguigni e nel tessuto adiposo adiacente. Gli scienziati hanno poi estratto delicatamente le fibrille e utilizzato diversi metodi di laboratorio per verificare che fossero costituite da frammenti di transtiretina tipici di un comune tipo fibrillare riscontrato in questa malattia.

Una proteina, molte forme di fibra

Utilizzando la crio-microscopia elettronica, che può rivelare strutture a livello quasi atomico, i ricercatori hanno immaginato migliaia di singole fibrille. Sia nel cuore che nel fegato hanno osservato un mix di fibre dritte e ritorte, sebbene la maggior parte fosse ritorta. Le ricostruzioni dettagliate hanno mostrato che molte fibrille erano costituite da un singolo filamento, mentre una frazione consistente formava filamenti doppi, dove due protofilamenti si avvolgevano l’uno attorno all’altro. In tutte queste forme, ogni filamento presentava un nucleo ripiegato molto simile a quello osservato in altri pazienti con amiloidosi da transtiretina, inclusi soggetti con malattia a predominanza cardiaca e portatori di altre mutazioni.

Sottili differenze nei punti di contatto

Pur essendo il ripiegamento di base conservato, il modo in cui i filamenti si associavano nelle fibrille doppie differiva da quello descritto in altri organi e per altre mutazioni. In una forma doppia, i due filamenti entravano in contatto in modo asimmetrico, con specifici amminoacidi che formavano ponti tra di loro. In un’altra, la coppia mostrava una relazione più simmetrica, sempre tenuta insieme da contatti definiti. È interessante che le regioni che formano un sottile canale interno all’interno della fibra, in precedenza ritenute possibili differenze tra tipi di malattia, apparissero simili allo stato chiuso osservato nella malattia prevalentemente cardiaca, suggerendo che altri aspetti dell’organizzazione a doppio filamento potrebbero influenzare i sintomi.

Possibili collegamenti con sintomi e trattamento

Queste osservazioni si aggiungono a un quadro sempre più chiaro in cui i pazienti con problemi soprattutto cardiaci tendono a mostrare una struttura fibrillare singola e uniforme nel tessuto cardiaco, mentre quelli con marcato coinvolgimento nervoso, come i portatori delle varianti V122Δ e I84S, mostrano una gamma più ampia di forme fibrillari. Gli autori propongono che questa varietà strutturale potrebbe contribuire a spiegare perché alcuni pazienti sviluppano danni neurologici, sebbene i dati attuali, ricavati da un solo paziente V122Δ, non possano risolvere la questione. I farmaci attuali per l’amiloidosi da transtiretina agiscono principalmente stabilizzando la proteina normale o riducendone la produzione, quindi probabilmente intervengono prima della formazione delle fibrille. Tuttavia, se terapie future puntassero a rimuovere direttamente i depositi amiloidi, dovranno tener conto di queste diverse forme o concentrarsi su regioni condivise tra esse.

Cosa significa questo lavoro per i pazienti

In termini semplici, questo studio mostra che in una persona con amiloidosi da transtiretina a prevalente coinvolgimento neurologico, le fibrille proteiche dannose nel cuore e nel fegato non erano tutte uguali: alcune erano a singolo filamento, altre doppie, e potevano persino cambiare forma lungo la stessa fibra. Pur essendo necessario studiare più pazienti, questa varietà strutturale potrebbe essere un tassello del puzzle che spiega l’ampia gamma di sintomi osservata in questa malattia. Mappare più completamente queste forme potrebbe guidare strumenti diagnostici migliori e aiutare future terapie a mirare punti deboli comuni nelle fibrille, indipendentemente dagli organi colpiti.

Citazione: Ahmed, Y., Nguyen, B.A., Kelly, C. et al. Amyloid fibril polymorphism in the heart and liver of a patient with polyneuropathic ATTRv-V122Δ amyloidosis. Commun Biol 9, 713 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09919-x

Parole chiave: amiloidosi da transtiretina, fibrille amiloidi, polineuropatia, cuore e fegato, crio-microscopia elettronica