Polymorphisme des fibrilles amyloïdes dans le cœur et le foie d’un patient atteint d’amyloïdose ATTRv‑V122Δ polyneuropathique

Pourquoi ces amas protéiques inhabituels comptent

De nombreuses maladies graves résultent du repliement anormal de protéines normales de notre organisme en fibres tenaces que le corps ne peut éliminer. Dans cette étude, les chercheurs ont examiné de telles fibres prélevées dans le cœur et le foie d’un homme atteint d’une forme héréditaire rare d’amyloïdose à la transthyretine, une pathologie pouvant endommager les nerfs et le cœur. En observant ces fibrilles à l’aide de la cryo‑microscopie électronique, ils ont découvert qu’elles existent sous plusieurs formes, ce qui suggère que la configuration physique de ces amas protéiques pourrait contribuer à expliquer la grande variabilité des symptômes entre les patients.

Une protéine qui circule et parfois dysfonctionne

La transthyretine est une protéine de transport produite principalement par le foie, qui aide normalement à transporter les hormones thyroïdiennes et la vitamine A dans le sang et autres fluides corporels. Dans l’amyloïdose à la transthyretine, la protéine perd sa conformation habituelle et s’empile en longues fibres rigides appelées amyloïdes. Ces fibres peuvent s’accumuler dans de nombreux organes, y compris le cœur, les nerfs, les yeux et le tube digestif. Certaines personnes développent surtout des problèmes cardiaques, d’autres une atteinte nerveuse prédominante, et d’autres encore un mélange des deux ; plus de 220 variantes génétiques de la transthyretine ont été associées à ces présentations variées.

Une délétion rare et un examen approfondi des tissus

Le patient étudié portait une délétion rare d’un seul acide aminé dans le gène de la transthyretine, connue sous le nom de V122Δ, et souffrait principalement de troubles neurologiques avec atteinte cardiaque. Après son décès, l’équipe a obtenu des échantillons de son cœur et de son foie. Des colorations mettant en évidence l’amyloïde ont confirmé d’importants dépôts dans le muscle cardiaque, les nerfs voisins, les parois des vaisseaux sanguins et le tissu adipeux environnant. Les scientifiques ont ensuite extrait délicatement les fibrilles et utilisé plusieurs méthodes de laboratoire pour vérifier qu’elles étaient composées de fragments de transthyretine typiques d’un type de fibrille courant dans cette maladie.

Une même protéine, plusieurs formes de fibres

Grâce à la cryo‑microscopie électronique, qui permet de révéler des structures proches de l’échelle atomique, les chercheurs ont imagé des milliers de fibres individuelles. Tant dans le cœur que dans le foie, ils ont observé un mélange de fibres droites et torsadées, la plupart étant torsadées. La reconstruction détaillée a montré que de nombreuses fibrilles étaient constituées d’un seul brin, tandis qu’une fraction importante formait des brins doubles, où deux protofilaments s’enroulent l’un autour de l’autre. Dans toutes ces formes, chaque brin présentait un repliage central très similaire à celui observé chez d’autres patients atteints d’amyloïdose à la transthyretine, y compris chez ceux dont la maladie touche surtout le cœur et chez ceux porteurs d’autres mutations.

Différences subtiles aux points de contact

Bien que le repli de base soit conservé, la manière dont les brins s’associent dans les fibrilles doubles différait des formes décrites dans d’autres organes et mutations. Dans une forme double, deux brins se contactaient de façon inégale, avec des acides aminés spécifiques formant des ponts entre eux. Dans une autre, la paire présentait une relation plus symétrique, là encore maintenue par des contacts définis. De façon intrigante, des régions qui forment un canal interne étroit à l’intérieur de la fibrille, précédemment suspectées de varier selon les types de maladie, ressemblaient à l’état fermé observé dans les atteintes principalement cardiaques, ce qui suggère que d’autres aspects de l’arrangement en double brin pourraient influencer les symptômes.

Liens possibles avec les symptômes et le traitement

Ces observations s’ajoutent à un tableau croissant selon lequel les patients présentant majoritairement des problèmes cardiaques tendent à montrer une structure fibrillaire simple et uniforme dans le tissu cardiaque, tandis que ceux avec une forte atteinte nerveuse, comme les porteurs des variants V122Δ et I84S, présentent un éventail plus riche de formes fibrillaires. Les auteurs proposent que cette variété structurale pourrait contribuer à expliquer pourquoi certains patients développent des lésions nerveuses, bien que les données actuelles, issues d’un seul patient V122Δ, ne permettent pas de trancher la question. Les traitements actuels de l’amyloïdose à la transthyretine agissent principalement en stabilisant la protéine normale ou en réduisant sa production, donc ils interviennent probablement avant la formation des fibres. Cependant, si des thérapies futures visent à éliminer directement les dépôts amyloïdes, elles devront tenir compte de ces différentes formes ou cibler des régions communes à ces formes.

Ce que cela signifie pour les patients

En termes simples, cette étude montre que, chez une personne atteinte d’une amyloïdose à la transthyretine à prédominance neurologique, les fibres protéiques délétères présentes dans le cœur et le foie n’étaient pas toutes identiques : certaines étaient monobrins, d’autres double‑brins, et elles pouvaient même changer de forme le long d’une même fibrille. Bien qu’il faille étudier plus de patients, cette diversité structurale pourrait être un élément du puzzle expliquant la grande variabilité des symptômes de la maladie. Cartographier ces formes de manière plus complète pourrait orienter de meilleurs outils diagnostiques et aider les traitements futurs à viser des points faibles communs aux fibrilles, indépendamment des organes affectés.

Citation: Ahmed, Y., Nguyen, B.A., Kelly, C. et al. Amyloid fibril polymorphism in the heart and liver of a patient with polyneuropathic ATTRv-V122Δ amyloidosis. Commun Biol 9, 713 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09919-x

Mots-clés: amyloïdose à la transthyretine, fibrilles amyloïdes, polyneuropathie, cœur et foie, cryo‑microscopie électronique