针对红系祖细胞代谢以增强癌症免疫疗法

为什么基于免疫的癌症治疗有时难以奏效

基于免疫的药物已经改变了许多癌症的治疗方式，然而大多数患者仍然无法获得持久的益处。本文解释了一个意想不到的元凶：一类未成熟的血细胞，称为红系祖细胞（erythroid progenitor cells，简称 EPCs）。这些细胞本应在成为红细胞的过程中成熟，但肿瘤能将它们重新改写，使其成为强有力的免疫阻断者。理解并解除这一隐蔽网络，提供了一条让现有癌症免疫疗法对更多患者更有效的新路径。

帮助肿瘤的隐秘细胞群

在健康状态下，EPCs 主要存在于骨髓中，安静地成熟为携带氧气的红细胞。在晚期癌症患者中，这一平静过程被打破。肿瘤触发骨髓以外的造血，尤其在脾脏中，称为髓外造血。这导致 EPCs 激增，并不再仅仅作为简单的前体细胞。相反，它们分化为两大类：可进入肿瘤的 CD45 阳性 EPCs，以及留在脾脏但能远程影响免疫的 CD45 阴性 EPCs。两类细胞都获得了强大的免疫抑制能力，帮助肿瘤逃避免疫攻击。

肿瘤如何重塑 EPCs

肿瘤释放一系列生长因子和炎性信号，重塑 EPCs 的行为。促红细胞生成素（erythropoietin）、G-CSF、GM-CSF、TGF-β 等物质扩增 EPCs 数量并推动其偏离正常红细胞分化。一些 CD45 阳性 EPCs 转变为红系来源的髓系细胞（一种类似已知抑制性细胞的混合细胞类型）。在这些细胞内，核心代谢通路发生改变：它们增强了活性氧（ROS）的产生、增加分解氨基酸精氨酸的酶活性，以及改变其他代谢物。这些变化将 EPCs 从正常造血的辅助者转变为产生抑制免疫分子的“工厂”。

从多方面抑制免疫细胞

被重塑的 EPCs 以多种协同方式削弱抗癌免疫。高水平的活性氧和相关化学物质会损伤 T 细胞的关键结构——正是免疫疗法试图激活的细胞——削弱它们识别癌细胞的能力。EPC 衍生细胞释放的精氨酸酶通过耗竭肿瘤微环境中的精氨酸，使 T 细胞缺乏其生长、分裂和能量代谢所需的营养。同时，EPC 衍生细胞表达如 PD-L1 的分子，向 T 细胞发送“停止”信号，使其进入衰竭状态。留在脾脏的 CD45 阴性 EPCs 分泌 TGF-β 等因子，限制杀伤性 T 细胞和自然杀伤细胞的激活，并促成调节性 T 细胞的生成，进一步抑制免疫反应。

将天平重新倾向患者的一些新方法

因为 EPCs 位于造血、代谢和免疫的交汇处，它们提供了许多新的药物靶点。一种策略是通过阻断将造血干细胞吸引到脾脏或促使 EPCs 走向抑制性命运的信号，来防止 EPCs 的过度产生和误导。另一种是通过干扰引导 EPCs 进入肿瘤的化学线索，防止它们入侵肿瘤。更直接的策略旨在使用靶向抗体清除最有害的 EPCs 群体，或通过阻断精氨酸酶、调节活性氧水平，或中和促红细胞生成素和 TGF-β 等激素来重置它们的代谢。作者还强调了未来利用单细胞和空间组学描绘 EPC 代谢细节，并开发基于血液的生物标志物以识别何时这些细胞在驱动治疗耐受性方面发挥作用的研究方向。

这对癌症患者意味着什么

本文的核心信息是，EPCs 并非癌症中的旁观者；它们可以通过重塑造血和免疫防御，成为肿瘤的积极盟友。肿瘤将本应为机体生成红细胞的正常工厂变为保护自身免受攻击的细胞来源。通过弄清这种代谢劫持的机制，研究人员希望设计出既能防止 EPCs 走向抑制性路线或选择性清除它们，同时又能保留健康红细胞生成的药物。与现有的免疫检查点抑制剂和其他疗法结合，针对 EPC 的策略可能使肿瘤更难隐藏，从而改善许多患者的疗效和生存率。

引用: Li, ZZ., Huang, HL., Li, YC. et al. Targeting erythroid progenitor cell metabolism to enhance cancer immunotherapy. npj Precis. Onc. 10, 163 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01362-9

关键词: 癌症免疫疗法, 红系祖细胞, 肿瘤微环境, 免疫抑制, 细胞代谢