Dirigir el metabolismo de las células progenitoras eritroides para potenciar la inmunoterapia contra el cáncer

Por qué los tratamientos oncológicos basados en el sistema inmune a veces no bastan

Los fármacos basados en el sistema inmunitario han cambiado el tratamiento de muchos cánceres, pero la mayoría de los pacientes aún no obtiene un beneficio duradero. Este artículo explica a un culpable inesperado: una población de células sanguíneas inmaduras conocidas como células progenitoras eritroides, o EPC. Normalmente en camino de convertirse en glóbulos rojos, estas células pueden ser reconducidas por los tumores para convertirse en potentes bloqueadores de las defensas del organismo. Entender y desactivar esta red oculta ofrece una nueva vía para que las inmunoterapias actuales funcionen mejor y para más personas.

Un grupo celular oculto que ayuda a los tumores

En condiciones saludables, las EPC viven principalmente en la médula ósea y maduran silenciosamente en glóbulos rojos que transportan oxígeno. En personas con cánceres avanzados, este proceso tranquilo se altera. Los tumores desencadenan la formación de sangre fuera de la médula ósea, especialmente en el bazo, en un proceso llamado hematopoyesis extramedular. Esto conduce a un aumento de EPC que ya no actúan como simples precursores. En su lugar, se dividen en dos grupos principales: EPC CD45-positivas que pueden migrar a los tumores, y EPC CD45-negativas que permanecen en el bazo pero afectan la inmunidad a distancia. Ambos grupos adquieren potentes capacidades para atenuar la respuesta inmunitaria que ayudan al cáncer a evadir el ataque.

Cómo los tumores reprograman a las EPC

Los tumores liberan un cóctel de factores de crecimiento y señales inflamatorias que remodelan el comportamiento de las EPC. Sustancias como la eritropoyetina, G-CSF, GM-CSF, TGF-beta y otras expanden el número de EPC y las alejan de convertirse en glóbulos rojos sanos. Algunas EPC CD45-positivas se convierten en células mieloides de origen eritroide, un tipo celular híbrido que se asemeja a otras células supresoras conocidas. En el interior de estas células, las vías metabólicas centrales se alteran: aumentan la producción de especies reactivas de oxígeno, enzimas que degradan el aminoácido arginina y otros metabolitos. Estos cambios transforman a las EPC en fábricas de moléculas que inhiben la inmunidad en lugar de favorecer la producción sanguínea normal.

Apagar a las células inmunitarias desde varios frentes

Las EPC reprogramadas socavan la inmunidad antitumoral de varias maneras coordinadas. Niveles elevados de especies reactivas de oxígeno y compuestos relacionados pueden dañar estructuras clave en los linfocitos T, las mismas células que las inmunoterapias intentan activar, reduciendo su capacidad para reconocer el cáncer. Las enzimas arginasa liberadas por las células derivadas de las EPC eliminan la arginina del microambiente tumoral, privando a los linfocitos T de un nutriente que necesitan para crecer, dividirse y cubrir sus demandas energéticas. Al mismo tiempo, las células derivadas de EPC muestran moléculas como PD-L1 que envían una señal de “alto” a los linfocitos T, llevándolos a un estado de agotamiento. Las EPC CD45-negativas que permanecen en el bazo secretan TGF-beta y otros factores que limitan la activación de los linfocitos T citotóxicos y de las células NK, al mismo tiempo que fomentan células T reguladoras que silencian aún más las respuestas inmunitarias.

Nuevas formas de devolver el equilibrio al paciente

Puesto que las EPC están en la encrucijada entre la formación de sangre, el metabolismo y la inmunidad, ofrecen numerosos nuevos objetivos farmacológicos. Una estrategia es prevenir la producción excesiva y la mala localización de EPC bloqueando las señales que atraen a las células madre hematopoyéticas al bazo o que empujan a las EPC hacia destinos supresores. Otra consiste en impedir que las EPC entren en los tumores interfiriendo con las señales químicas que las guían. Enfoques más directos buscan eliminar las poblaciones de EPC más dañinas mediante anticuerpos dirigidos o restablecer su metabolismo bloqueando la arginasa, modulando las especies reactivas de oxígeno o neutralizando hormonas como la eritropoyetina y el TGF-beta. Los autores también subrayan trabajos futuros usando perfilado unicelular y espacial para cartografiar en detalle el metabolismo de las EPC y desarrollar biomarcadores en sangre que puedan señalar cuándo estas células están impulsando la resistencia al tratamiento.

Qué significa esto para los pacientes con cáncer

El mensaje central del artículo es que las EPC no son meros observadores en el cáncer; pueden actuar como aliados activos del tumor al remodelar tanto la producción de sangre como las defensas inmunitarias. Los tumores convierten lo que debería ser una fábrica normal de glóbulos rojos en una fuente de células que los protegen del ataque. Al entender cómo funciona este secuestro metabólico, los investigadores esperan diseñar fármacos que impidan que las EPC se vuelvan supresoras o que las eliminen selectivamente, mientras se preserva la formación saludable de glóbulos rojos. Combinadas con los fármacos inhibidores de puntos de control inmunitario y otras terapias, las estrategias centradas en las EPC podrían dificultar que los tumores se oculten, mejorando los resultados y la supervivencia de muchos pacientes.

Cita: Li, ZZ., Huang, HL., Li, YC. et al. Targeting erythroid progenitor cell metabolism to enhance cancer immunotherapy. npj Precis. Onc. 10, 163 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01362-9

Palabras clave: inmunoterapia contra el cáncer, células progenitoras eritroides, microambiente tumoral, supresión inmunitaria, metabolismo celular