糖皮质激素诱导嗜吞噬性 C1Q+ 巨噬细胞表型，准备应答 IFNγ 依赖的 CXCL9 分泌

为何癌症中的应激激素重要

许多人知道糖皮质激素是与应激或抗炎相关的激素，也常作为药物使用，如可的松。本研究考察了这些激素在一种罕见肿瘤——肾上腺皮质癌中的作用，以及它们如何改变肿瘤内外免疫细胞的行为。研究结果挑战了“这些激素总是削弱抗肿瘤免疫”的简单看法，而呈现出更为细致的图景，这可能帮助医生更好地利用免疫治疗。

肾上腺肿瘤中的环境

肾上腺皮质癌发生于肾上腺，这些腺体天然产生大量类固醇激素。由于许多此类肿瘤分泌过量皮质醇，它们成为理解应激激素如何塑造局部免疫景观的天然试验场。研究者检查了人类肿瘤样本，发现这些癌症中大量存在一种称为巨噬细胞的白细胞。这些细胞大多表达 CD68 和 CD163 标志物，这种组合通常与修复或组织重塑型的表型相关，而非强烈的炎症性表型。重要的是，这些巨噬细胞的数量和基本类型并不简单地与肿瘤分泌的皮质醇量、肿瘤分期或患者性别直接相关。

激素塑造的清理细胞

为更详细理解糖皮质激素对巨噬细胞的影响，团队在实验室中复现了这一过程。他们取自健康供体的血细胞，在分化为巨噬细胞的过程中暴露于标准免疫信号，或在相同信号基础上加入合成糖皮质激素。经激素暴露后，细胞强烈启动了 CD163 和一种称为 C1q 的分子相关基因与蛋白的表达。C1q 帮助免疫细胞识别并吞噬死亡细胞，类似于细胞表面的一种分子“把手”。当巨噬细胞在来自产激素癌细胞系的培养上清中培养时，也获得了相同的 C1q 丰富、CD163 丰富的表型，而在癌细胞中阻断类固醇生成则在很大程度上阻止了这种转变。基因分析与功能性测试进一步显示，这些受激素调控的巨噬细胞在吞噬已死亡的癌细胞方面尤其高效，且在此过程中高度依赖 C1q。

从清理到招募 T 细胞

巨噬细胞不仅清除碎片；它们也会召集其他免疫细胞。研究者发现，当这些高表达 C1q 的巨噬细胞随后暴露于干扰素γ（一种在免疫检查点治疗中常被增强的信号）时，它们会大量释放一种吸引 T 细胞的化学因子 CXCL9。事实上，它们分泌的 CXCL9 比经典的促炎巨噬细胞还要多。该效应依赖于功能性的糖皮质激素受体——用药物米非司酮阻断这些受体会逆转这种特殊的巨噬细胞状态并显著减少 CXCL9 的释放。在肿瘤数据集中，巨噬细胞和 C1q 基因表达较高与更强的 T 细胞存在标志和更好的患者生存率并行，提示这一产生 CXCL9 的巨噬细胞亚群可能有利于更有效的抗肿瘤反应。

来自动物和患者的治疗线索

团队随后探索了这些见解在免疫治疗中的表现。在携带产生糖皮质激素的肾上腺肿瘤的小鼠模型中，免疫检查点治疗减缓了肿瘤生长，并增加了肿瘤中 CXCL9 水平以及 CD4 和 CD8 T 细胞的存在。然而，当同一组小鼠同时接受米非司酮治疗时，检查点疗法的疗效被削弱，肿瘤中的 CXCL9 染色减少，CD4 T 细胞数量下降。在接受检查点抑制剂治疗的肾上腺癌患者中，血液中的 CXCL9 水平在治疗后升高，而携带相应受体 CXCR3 的 T 细胞则倾向于从血液中消失，符合它们迁移入组织的现象。在手术时肿瘤中含有较多 CD163 阳性巨噬细胞的患者，比起巨噬细胞较少的患者，更有可能在后来对免疫治疗产生反应。

这对未来治疗意味着什么

对非专业读者来说，核心信息是肿瘤内的应激激素并非单纯压制免疫。在肾上腺癌中，它们可以将局部巨噬细胞重编程为高度活跃的清理细胞，这些细胞在受到免疫信号触发后，会发出强烈的信号以吸引 T 细胞。这类由激素塑造的巨噬细胞可能帮助检查点抑制剂发挥更好疗效，其在肿瘤样本中的丰度可作为判断哪些患者更可能受益的有用指标。与此同时，广泛阻断肿瘤中的糖皮质激素信号可能无意中削弱这一本有益的免疫分支，提示未来的治疗需要在控制激素与支持有利免疫细胞之间谨慎平衡。

引用: Triebig, A.S., Maier, T., Schwarzlmueller, P. et al. Glucocorticoids induce a phagocytic C1Q+ macrophage phenotype primed for IFNγ-dependent CXCL9 secretion. Sci Rep 16, 15345 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-52733-y

关键词: 肾上腺皮质癌, 糖皮质激素, 肿瘤巨噬细胞, CXCL9, 免疫检查点疗法