I glucocorticoidi inducono un fenotipo fagocitico di macrofagi C1Q+ pronti a secernere CXCL9 dipendente da IFNγ

Perché gli ormoni dello stress nel cancro contano

Molte persone conoscono i glucocorticoidi come ormoni dello stress o antinfiammatori somministrati come farmaci, ad esempio il cortisone. Questo studio esamina come questi ormoni agiscano all’interno di un raro tumore surrenalico chiamato carcinoma corticosurrenalico e come modifichino il comportamento delle cellule immunitarie presenti nel microambiente tumorale. I risultati mettono in discussione l’idea semplicistica che questi ormoni indeboliscano sempre l’immunità anti-tumorale e rivelano invece un quadro più sfumato che potrebbe aiutare i medici a usare meglio l’immunoterapia.

L’ambiente all’interno dei tumori surrenalici

Il carcinoma corticosurrenalico nasce nelle ghiandole surrenali, che naturalmente producono grandi quantità di ormoni steroidei. Poiché molti di questi tumori secernono cortisolo in eccesso, rappresentano un contesto naturale per capire come gli ormoni dello stress plasmino il paesaggio immunitario locale. I ricercatori hanno esaminato campioni tumorali umani e hanno scoperto che questi tumori sono fortemente popolati da un tipo di globuli bianchi detti macrofagi. La maggior parte di queste cellule esprimeva i marker CD68 e CD163, una combinazione solitamente associata a un profilo di riparazione o rimodellamento tissutale più che a uno fortemente infiammatorio. È importante notare che il numero e il tipo di base di questi macrofagi non correlavano semplicemente con la quantità di cortisolo prodotta dal tumore, con lo stadio del tumore o con il sesso del paziente.

Cellule “addette alle pulizie” plasmate dagli ormoni

Per capire più a fondo cosa fanno i glucocorticoidi ai macrofagi, il gruppo ha ricreato il processo in laboratorio. Hanno prelevato cellule del sangue da donatori sani ed esposto i macrofagi in maturazione a segnali immunitari standard oppure agli stessi segnali più un glucocorticoide sintetico. Con l’esposizione ormonale, le cellule hanno attivato fortemente geni e proteine per CD163 e una molecola chiamata C1q. C1q aiuta le cellule immunitarie a riconoscere e inghiottire cellule morenti, fungendo da “maniglia” molecolare sulla loro superficie. Quando i macrofagi venivano coltivati in mezzo prelevato da linee cellulari tumorali produttrici di ormoni, assumevano lo stesso profilo ricco di C1q e CD163, e bloccare la produzione di steroidi nelle cellule tumorali impediva in larga misura questo cambiamento. Analisi geniche e test funzionali hanno quindi mostrato che questi macrofagi condizionati dagli ormoni erano particolarmente efficaci nell’ingerire cellule tumorali morenti, facendo ampio uso di C1q per farlo.

Dalla pulizia al reclutamento delle cellule T

I macrofagi fanno più che rimuovere detriti; richiamano anche altre cellule immunitarie. I ricercatori hanno scoperto che quando questi macrofagi ad alto contenuto di C1q venivano successivamente esposti all’interferone gamma, un segnale spesso aumentato durante la terapia con checkpoint immunitari, rilasciavano grandi quantità di una molecola che attira le cellule T chiamata CXCL9. In realtà, secernevano più CXCL9 rispetto ai macrofagi classici pro-infiammatori. Questo effetto dipendeva da recettori funzionanti per i glucocorticoidi, perché bloccare questi recettori con il farmaco mifepristone invertiva lo stato speciale dei macrofagi e riduceva nettamente il rilascio di CXCL9. Nei dataset tumorali, livelli più alti di espressione di geni di macrofagi e di C1q andavano di pari passo con marcatori più forti della presenza di cellule T e con una migliore sopravvivenza dei pazienti, suggerendo che questa sottopopolazione di macrofagi produttrici di CXCL9 possa favorire una risposta anti-tumorale più efficace.

Indizi da modelli animali e dai pazienti sul trattamento

Il gruppo ha poi esplorato come queste intuizioni si manifestino durante l’immunoterapia. In topi portatori di tumori surrenalici produttori di glucocorticoidi, il trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari rallentava la crescita tumorale e aumentava sia i livelli di CXCL9 nel tumore sia la presenza di cellule T CD4 e CD8. Tuttavia, quando gli stessi topi ricevevano anche mifepristone, il beneficio della terapia con checkpoint risultava attenuato, la colorazione per CXCL9 nei tumori diminuiva e il numero di cellule T CD4 calava. Nei pazienti con carcinoma surrenalico trattati con inibitori dei checkpoint, i livelli plasmatici di CXCL9 aumentavano dopo il trattamento, mentre le cellule T che esprimevano il recettore corrispondente CXCR3 tendevano a scomparire dal circolo, coerente con il loro spostamento nei tessuti. I pazienti i cui tumori contenevano più macrofagi CD163-positivi al momento dell’intervento chirurgico avevano maggiori probabilità di rispondere successivamente all’immunoterapia rispetto a quelli con meno di queste cellule.

Cosa significa per le cure future

Per i non specialisti, il messaggio chiave è che gli ormoni dello stress all’interno dei tumori non sopprimono semplicemente l’immunità. Nel carcinoma surrenalico, possono riprogrammare i macrofagi locali in efficaci “addetti alle pulizie” che, una volta attivati da segnali immunitari, inviano potenti richiami per attrarre le cellule T. Questi macrofagi plasmati dagli ormoni possono facilitare l’azione dei farmaci checkpoint, e la loro abbondanza nei campioni tumorali potrebbe servire come indicatore utile per identificare i pazienti più propensi a beneficiare. Allo stesso tempo, bloccare in modo indiscriminato i segnali dei glucocorticoidi in tali tumori potrebbe indebolire involontariamente questo braccio benefico della risposta immunitaria, suggerendo che i futuri approcci terapeutici dovranno bilanciare con attenzione il controllo ormonale e il sostegno alle cellule immunitarie vantaggiose.

Citazione: Triebig, A.S., Maier, T., Schwarzlmueller, P. et al. Glucocorticoids induce a phagocytic C1Q+ macrophage phenotype primed for IFNγ-dependent CXCL9 secretion. Sci Rep 16, 15345 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-52733-y

Parole chiave: carcinoma corticosurrenalico, glucocorticoidi, macrofagi tumorali, CXCL9, terapia con inibitori dei checkpoint immunitari