Los glucocorticoides inducen un fenotipo fagocítico de macrófagos C1Q+ predispuesto a secretar CXCL9 dependiente de IFNγ

Por qué importan las hormonas del estrés en el cáncer

Mucha gente conoce los glucocorticoides como hormonas del estrés o antiinflamatorias que se administran como medicamentos, por ejemplo la cortisona. Este estudio examina cómo se comportan estas hormonas dentro de un cáncer suprarrenal poco frecuente, el carcinoma suprarrenal, y cómo modifican la conducta de las células inmunitarias que residen en y alrededor de los tumores. Los hallazgos cuestionan la idea sencilla de que estas hormonas siempre debilitan la inmunidad antitumoral y revelan en cambio una imagen más matizada que podría ayudar a los médicos a utilizar mejor la inmunoterapia.

El ambiente dentro de los tumores suprarrenales

El carcinoma suprarrenal se origina en las glándulas suprarrenales, que producen de forma natural grandes cantidades de hormonas esteroides. Como muchos de estos tumores secretan cortisol en exceso, constituyen un banco de pruebas natural para entender cómo las hormonas del estrés modelan el paisaje inmunitario local. Los investigadores examinaron muestras tumorales humanas y encontraron que estos cánceres están muy poblados por un tipo de glóbulo blanco llamado macrófago. La mayoría de estas células mostraban marcadores conocidos como CD68 y CD163, una combinación habitualmente asociada a un perfil de reparación o remodelado tisular más que a uno marcadamente inflamatorio. Importante: el número y el tipo básico de estos macrófagos no se correlacionaron de forma simple con la cantidad de cortisol que producía el tumor, el estadio tumoral ni el sexo del paciente.

Células limpiadoras moldeadas por hormonas

Para entender con más detalle qué hacen los glucocorticoides a los macrófagos, el equipo recreó el proceso en el laboratorio. Tomaron células sanguíneas de donantes sanos y expusieron a macrófagos en desarrollo a señales inmunitarias estándar o a esas mismas señales más un glucocorticoide sintético. Con la exposición hormonal, las células activaron fuertemente genes y proteínas como CD163 y una molécula llamada C1q. C1q ayuda a las células inmunitarias a reconocer y engullir células en muerte, actuando como una especie de asa molecular en su superficie. Cuando los macrófagos se cultivaron en medio tomado de líneas celulares tumorales productoras de hormonas, adquirieron el mismo perfil rico en C1q y CD163, y bloquear la producción de esteroides en las células tumorales evitó en gran parte este cambio. Los análisis genéticos y las pruebas funcionales mostraron luego que estos macrófagos condicionados por hormonas eran especialmente eficaces para fagocitar células tumorales en muerte, dependiendo en gran medida de C1q para hacerlo.

De la limpieza al reclutamiento de células T

Los macrófagos hacen más que eliminar desechos; también atraen a otras células inmunitarias. Los investigadores encontraron que cuando estos macrófagos con altos niveles de C1q se exponían después a interferón gamma, una señal que aumenta con frecuencia durante la terapia con inhibidores de puntos de control, liberaban grandes cantidades de un químico que atrae células T llamado CXCL9. De hecho, secretaban más CXCL9 que los macrófagos clásicos proinflamatorios. Este efecto dependía de receptores funcionales de glucocorticoides, porque bloquear estos receptores con el fármaco mifepristona revirtió el estado especial de los macrófagos y redujo bruscamente la liberación de CXCL9. En varios conjuntos de datos tumorales, una mayor expresión de genes de macrófagos y de C1q se asoció con marcadores más fuertes de presencia de células T y con una mejor supervivencia de los pacientes, lo que sugiere que este subconjunto de macrófagos productor de CXCL9 podría favorecer una respuesta antitumoral más eficaz.

Pistas en animales y pacientes sobre el tratamiento

El equipo exploró luego cómo se traducen estas observaciones durante la inmunoterapia. En ratones con tumores suprarrenales productores de glucocorticoides, el tratamiento con inhibidores de puntos de control frenó el crecimiento tumoral y aumentó tanto los niveles de CXCL9 en el tumor como la presencia de células T CD4 y CD8. Sin embargo, cuando los mismos ratones recibieron además mifepristona, el beneficio de la terapia de puntos de control se atenuó, la tinción de CXCL9 en los tumores disminuyó y el número de células T CD4 cayó. En pacientes con cáncer suprarrenal que recibían inhibidores de puntos de control, los niveles de CXCL9 en sangre aumentaron tras el tratamiento, mientras que las células T que portaban el receptor correspondiente CXCR3 tendían a desaparecer del torrente sanguíneo, coherente con su migración a los tejidos. Los pacientes cuyos tumores contenían más macrófagos CD163-positivos en la cirugía tuvieron más probabilidades de responder más adelante a la inmunoterapia que aquellos con menos de estas células.

Qué significa esto para la atención futura

Para no especialistas, el mensaje clave es que las hormonas del estrés dentro de los tumores no limitan la inmunidad de forma absoluta. En el carcinoma suprarrenal, pueden reprogramar a los macrófagos locales hacia células limpiadoras muy activas que, una vez activadas por señales inmunitarias, emiten fuertes señales para atraer células T. Estos macrófagos moldeados por hormonas pueden ayudar a que los fármacos de puntos de control funcionen mejor, y su abundancia en muestras tumorales podría servir como un indicador útil de qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse. Al mismo tiempo, bloquear de forma general las señales de glucocorticoides en tales tumores podría debilitar de forma inadvertida este brazo beneficioso de la respuesta inmune, lo que sugiere que los tratamientos futuros deben equilibrar cuidadosamente el control hormonal con el apoyo a las células inmunitarias beneficiosas.

Cita: Triebig, A.S., Maier, T., Schwarzlmueller, P. et al. Glucocorticoids induce a phagocytic C1Q+ macrophage phenotype primed for IFNγ-dependent CXCL9 secretion. Sci Rep 16, 15345 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-52733-y

Palabras clave: carcinoma suprarrenal, glucocorticoides, macrófagos tumorales, CXCL9, terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario