Les glucocorticoïdes induisent un phénotype macrophagique phagocytaire C1Q+ prêt à sécréter CXCL9 dépendamment de l’IFNγ

Pourquoi les hormones de stress dans le cancer sont importantes

Beaucoup de gens connaissent les glucocorticoïdes comme des hormones du stress ou des anti-inflammatoires utilisées en médicament, comme la cortisone. Cette étude examine comment ces hormones se comportent à l’intérieur d’un cancer surrénalien rare, le carcinome corticosurrénalien, et comment elles modifient le comportement des cellules immunitaires présentes dans et autour des tumeurs. Les résultats remettent en question l’idée simple selon laquelle ces hormones affaiblissent systématiquement l’immunité anti-tumorale et révèlent au contraire un tableau plus nuancé qui pourrait aider les médecins à mieux utiliser l’immunothérapie.

Le microenvironnement des tumeurs surrénaliennes

Le carcinome corticosurrénalien prend naissance dans les glandes surrénales, qui produisent naturellement de grandes quantités d’hormones stéroïdes. Comme nombre de ces tumeurs sécrètent un excès de cortisol, elles constituent un modèle naturel pour comprendre comment les hormones du stress modèlent le paysage immunitaire local. Les chercheurs ont examiné des échantillons tumoraux humains et ont constaté que ces cancers sont fortement peuplés d’un type de globules blancs appelés macrophages. La plupart de ces cellules exprimaient des marqueurs connus sous les noms de CD68 et CD163, une combinaison généralement associée à un profil de réparation ou de remodelage tissulaire plutôt qu’à une inflammation agressive. Fait important, le nombre et le type de base de ces macrophages ne corrélaient pas simplement avec la quantité de cortisol produite par la tumeur, le stade tumoral ou le sexe du patient.

Des cellules “nettoyeuses” façonnées par les hormones

Pour comprendre plus en détail l’effet des glucocorticoïdes sur les macrophages, l’équipe a recréé le processus en laboratoire. Ils ont prélevé des cellules sanguines de donneurs sains et exposé les macrophages en cours de différenciation soit à des signaux immunitaires standards, soit à ces mêmes signaux plus un glucocorticoïde synthétique. Sous l’effet des hormones, les cellules ont fortement suractivé les gènes et protéines correspondant à CD163 et une molécule appelée C1q. C1q aide les cellules immunitaires à reconnaître et engloutir les cellules mourantes, agissant comme une poignée moléculaire à leur surface. Lorsque les macrophages ont été cultivés dans du liquide prélevé sur des lignées cellulaires cancéreuses productrices d’hormones, ils ont adopté le même profil riche en C1q et CD163, et le blocage de la production de stéroïdes par les cellules cancéreuses a largement empêché ce basculement. Des analyses génomiques et des tests fonctionnels ont ensuite montré que ces macrophages conditionnés par les hormones étaient particulièrement efficaces pour engloutir des cellules cancéreuses en train de mourir, s’appuyant fortement sur C1q pour le faire.

Du nettoyage au recrutement des lymphocytes T

Les macrophages font plus que nettoyer les débris ; ils attirent aussi d’autres cellules immunitaires. Les chercheurs ont découvert que lorsque ces macrophages riches en C1q étaient ensuite exposés à l’interféron gamma, un signal généralement amplifié lors des traitements par inhibiteurs de points de contrôle, ils libéraient de grandes quantités d’un chimokine attirant les lymphocytes T, appelée CXCL9. En fait, ils sécrétaient plus de CXCL9 que les macrophages pro-inflammatoires classiques. Cet effet dépendait de récepteurs glucocorticoïdes fonctionnels, car le blocage de ces récepteurs par le médicament mifépristone a inversé l’état particulier des macrophages et réduit fortement la libération de CXCL9. Dans les ensembles de données tumorales, une expression plus élevée des gènes macrophagiques et de C1q allait de pair avec des marqueurs plus nets de présence de lymphocytes T et une meilleure survie des patients, suggérant que ce sous-ensemble de macrophages producteur de CXCL9 pourrait favoriser une réponse anti-tumorale plus efficace.

Indices issus d’animaux et de patients concernant le traitement

L’équipe a ensuite exploré comment ces observations se traduisent pendant l’immunothérapie. Chez des souris porteuses de tumeurs surrénaliennes productrices de glucocorticoïdes, le traitement par inhibition des points de contrôle a ralenti la croissance tumorale et augmenté à la fois les niveaux de CXCL9 dans la tumeur et la présence de lymphocytes T CD4 et CD8. Cependant, lorsque ces mêmes souris ont également reçu de la mifépristone, le bénéfice de la thérapie par points de contrôle a été atténué, la coloration pour CXCL9 dans les tumeurs a diminué et le nombre de lymphocytes T CD4 a chuté. Chez des patients atteints de cancer surrénalien traités par inhibiteurs de points de contrôle, les taux sanguins de CXCL9 ont augmenté après le traitement, tandis que les lymphocytes T exprimant le récepteur correspondant CXCR3 avaient tendance à disparaître de la circulation sanguine, cohérent avec leur migration vers les tissus. Les patients dont les tumeurs contenaient plus de macrophages CD163-positifs au moment de la chirurgie étaient plus susceptibles de répondre ultérieurement à l’immunothérapie que ceux ayant moins de ces cellules.

Ce que cela signifie pour les soins futurs

Pour les non-spécialistes, le message clé est que les hormones du stress à l’intérieur des tumeurs ne se contentent pas d’éteindre l’immunité. Dans le cancer surrénalien, elles peuvent reprogrammer les macrophages locaux en nettoyeurs très actifs qui, une fois déclenchés par des signaux immunitaires, envoient de puissants phares attirant les lymphocytes T. Ces macrophages façonnés par les hormones pourraient aider les médicaments d’inhibition des points de contrôle à mieux fonctionner, et leur abondance dans les échantillons tumoraux pourrait servir d’indicateur utile pour identifier quels patients sont plus susceptibles de bénéficier du traitement. En même temps, bloquer largement les signaux des glucocorticoïdes dans de telles tumeurs pourrait affaiblir involontairement ce bras utile de la réponse immunitaire, ce qui suggère que les traitements futurs devront soigneusement équilibrer le contrôle hormonal et le soutien aux cellules immunitaires bénéfiques.

Citation: Triebig, A.S., Maier, T., Schwarzlmueller, P. et al. Glucocorticoids induce a phagocytic C1Q+ macrophage phenotype primed for IFNγ-dependent CXCL9 secretion. Sci Rep 16, 15345 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-52733-y

Mots-clés: carcinome corticosurrénalien, glucocorticoïdes, macrophages tumoraux, CXCL9, thérapie par inhibition des points de contrôle immunitaire