胃肠道癌症中MTAP缺失与CDKN2A缺失相关，在胃癌中预后不良，并可能与PRMT5靶向治疗相关

这项研究对患者和家庭的重要性

消化系统的癌症，包括胃、食管、胰腺和胆管的肿瘤，造成了全球很大一部分癌症死亡。临床医生迫切需要更好的方法来预测哪些患者预后不良，并寻找肿瘤中的新靶点以供药物干预。本研究探讨了许多胃肠道肿瘤中丢失的一个小组成部分，并展示了它如何既可能使部分患者的预后变差，又为未来的靶向治疗打开可能性。

肿瘤细胞内缺失的“修复”助手

我们的细胞依赖多种机制来回收构件并控制生长。其中一种是名为MTAP的酶，它有助于重复利用某些维持细胞生存的分子。在许多癌症中，携带MTAP及一个著名抑癌基因CDKN2A的DNA片段会被缺失。发生这种情况时，肿瘤细胞失去MTAP并改变其处理关键营养物质的方式。研究者对MTAP缺失产生兴趣，是因为它似乎使癌细胞对一类靶向另一个参与生长调控蛋白的新药更加脆弱。

对胃肠道癌症的广泛观察

为了解MTAP缺失的常见性及其是否对患者有意义，作者分析了1545例接受手术的食管、胃、胰腺或胆管癌患者的肿瘤样本。他们使用免疫染色技术观察肿瘤细胞中MTAP蛋白是否存在，并用独立的基因检测检查邻近的CDKN2A基因是否丢失。结果显示MTAP缺失较为常见：约四分之一的胆管癌、近十分之一的食管癌和胃癌，以及约三分之一的胰腺癌出现MTAP缺失。当MTAP缺失时，CDKN2A通常也同时丢失，证实这两个基因在这些肿瘤中常常一起被删除。

与胃癌生存期的关联

研究团队随后探讨了MTAP的有无是否影响患者术后生存时间。对于胆管癌、食管癌和胰腺癌，研究未发现肿瘤是否缺失MTAP与患者生存存在明显差异。胃癌的情况不同：在胃癌患者中，肿瘤缺乏MTAP者的总体生存期比仍表达MTAP者更短。这一效应在直接接受手术而未在术前接受化疗或放疗的患者中尤为显著。即便在校正了肿瘤分期、淋巴结受累及其他常规危险因素后，肿瘤中存在MTAP仍然是预后较好的一项独立指标。

作为肿瘤标志物的可靠性如何

因为肿瘤在不同区域可能存在差异，研究者检查了MTAP状态在样本内或样本间是否会改变。在一组食管肿瘤中，几乎所有肿瘤在整个肿瘤范围内都表现出一致的MTAP模式，且每个原发肿瘤与其淋巴结转移灶相匹配。只有极少数显示混合染色，表明MTAP状态通常稳定，可能适合作为常规病理检测中的实用标志物。研究还将MTAP缺失与其他已知标志物（如HER2或Claudin 18.2）进行了比较，未发现明确重叠，表明MTAP定义了一类独立的患者群体。

指向未来的靶向治疗

当MTAP缺失时，一种称为MTA的小分子在肿瘤细胞周围会堆积，并部分抑制另一种参与细胞分裂调控的蛋白PRMT5。药物开发者已设计出抑制PRMT5的化合物，旨在更精确地作用于因MTAP缺失而承受压力的肿瘤，同时尽量保护正常组织。目前已有几种此类药物在针对携带MTAP删除的实体瘤的早期临床试验中进行测试。鉴于本研究中相当比例的消化道癌症缺失MTAP，研究结果提示未来可能有许多患者成为此类治疗的候选者，尤其是那些在胃癌中MTAP缺失同时预示着较差预后的患者。

未来意义

简而言之，这项研究表明许多消化系统癌症缺失了一个虽小但重要的细胞“助手”，在胃癌中这种缺失与术后生存缩短相关。与此同时，这一弱点也可能形成一种可被新药利用的特异脆弱性。尽管仍需更多研究和临床试验，但将来对MTAP的检测或可帮助医生更准确评估风险，并把携带这种肿瘤缺陷的胃肠道癌症患者引导到更有针对性的治疗上。

引用: Lyu, S.I., Knipper, K., Fretter, C. et al. MTAP loss in gastrointestinal cancers is associated with CDKN2A deletion, poor prognosis in gastric carcinoma, and potential relevance for PRMT5-targeted therapy. Sci Rep 16, 15061 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-51370-9

关键词: MTAP缺失, 胃癌, 胃肠肿瘤, PRMT5抑制剂, CDKN2A缺失