Utrata MTAP w nowotworach przewodu pokarmowego wiąże się z delecją CDKN2A, gorszym rokowaniem w raku żołądka oraz potencjalnym znaczeniem dla terapii ukierunkowanej na PRMT5

Dlaczego to badanie ma znaczenie dla pacjentów i rodzin

Nowotwory układu pokarmowego, w tym żołądka, przełyku, trzustki i dróg żółciowych, odpowiadają za znaczną część zgonów z powodu raka na świecie. Lekarze pilnie poszukują lepszych sposobów przewidywania, którzy pacjenci będą mieli gorsze wyniki, oraz nowych słabych punktów w guzach, które można zaatakować lekami. To badanie bada mały brakujący element występujący w wielu guzach przewodu pokarmowego i pokazuje, w jaki sposób może on jednocześnie pogarszać rokowanie u niektórych chorych i otwierać drogę do przyszłych terapii ukierunkowanych.

Brakujący pomocnik naprawczy w komórkach nowotworowych

Nasze komórki polegają na wielu pomocnikach, by odzyskiwać budulce i utrzymywać wzrost pod kontrolą. Jednym z takich pomocników jest enzym MTAP, który pomaga ponownie wykorzystać pewne cząsteczki niezbędne do przetrwania komórki. W wielu nowotworach usuwany jest odcinek DNA zawierający zarówno MTAP, jak i dobrze znany gen ochronny CDKN2A. Gdy tak się dzieje, komórki nowotworowe tracą MTAP i zmieniają sposób gospodarowania istotnymi składnikami odżywczymi. Badacze zainteresowali się utratą MTAP, ponieważ wydaje się, że czyni komórki nowotworowe bardziej podatnymi na nową klasę leków blokujących inny białkowy regulator wzrostu komórkowego.

Szerokie spojrzenie na nowotwory przewodu pokarmowego

Aby ocenić, jak często występuje utrata MTAP i czy ma znaczenie kliniczne, autorzy przeanalizowali próbki guzów od 1545 osób z rakiem przełyku, żołądka, trzustki lub dróg żółciowych, które przeszły zabieg chirurgiczny. Użyli techniki barwienia, by sprawdzić obecność białka MTAP w komórkach nowotworowych, oraz oddzielnego testu genetycznego do wykrycia utraty sąsiedniego genu CDKN2A. Utrata MTAP okazała się częsta: występowała w około jednej czwartej nowotworów dróg żółciowych, w niemal jednym na dziesięć nowotworów przełyku i żołądka oraz w około jednej trzeciej raków trzustki. Gdy MTAP był nieobecny, CDKN2A zwykle też była utracona, co potwierdza, że oba geny często znikają razem w tych guzach.

Powiązanie z przeżyciem w raku żołądka

Zespół sprawdził następnie, czy obecność lub brak MTAP wpływa na długość przeżycia pacjentów po zabiegu. Dla nowotworów dróg żółciowych, przełyku i trzustki nie stwierdzono wyraźnej różnicy w przeżyciu między pacjentami z utratą MTAP a tymi, których guzy go zachowały. Inaczej wyglądała sytuacja w raku żołądka. Pacjenci z guzami pozbawionymi MTAP mieli krótsze całkowite przeżycie niż ci, u których guzy wciąż go produkowały. Efekt ten był szczególnie silny u pacjentów kierowanych od razu na operację bez chemioterapii czy radioterapii przed zabiegiem. Nawet po uwzględnieniu stopnia zaawansowania guza, zajęcia węzłów chłonnych i innych standardowych cech ryzyka, obecność MTAP w guzie pozostawała niezależnym czynnikiem lepszego rokowania.

Na ile ten marker jest wiarygodny w obrębie guzów

Ponieważ guzy mogą różnić się w zależności od obszaru, badacze sprawdzili, czy status MTAP zmienia się w obrębie lub między próbkami. W zbiorze guzów przełyku niemal wszystkie wykazywały jednorodny wzór MTAP w całym guzie, a każdy guz pierwotny odpowiadał swoim przerzutom do węzłów chłonnych. Tylko niewielka mniejszość wykazywała mieszane barwienie, co sugeruje, że status MTAP zwykle jest stabilny i może nadawać się jako praktyczny marker w rutynowej patologii. Badanie porównało też utratę MTAP z innymi znanymi markerami, takimi jak HER2 czy Claudin 18.2, i nie znalazło wyraźnego nakładania się, wskazując, że MTAP określa odrębną grupę pacjentów.

Wskazania na przyszłe terapie celowane

Gdy MTAP jest utracony, wokół komórek nowotworowych gromadzi się drobnocząsteczkowy produkt zwany MTA, który częściowo hamuje inne białko PRMT5, biorące udział w regulacji podziałów komórkowych. Twórcy leków opracowali związki blokujące PRMT5, zaprojektowane tak, by działać na guzy już osłabione utratą MTAP, przy jednoczesnym oszczędzaniu tkanek zdrowych. Kilka z tych leków znajduje się obecnie w badaniach klinicznych wstępnych faz u chorych na nowotwory lite z delecją MTAP. Ponieważ znaczna część nowotworów przewodu pokarmowego w tym badaniu pozbawiona była MTAP, wyniki sugerują, że wielu pacjentów mogłoby w przyszłości kwalifikować się do takich terapii, zwłaszcza pacjenci z rakiem żołądka, gdzie utrata MTAP dodatkowo sygnalizuje gorsze rokowanie.

Co to oznacza na przyszłość

Mówiąc prosto, to badanie pokazuje, że wiele nowotworów przewodu pokarmowego traci mały, lecz ważny pomocnik komórkowy, a w raku żołądka ta utrata wiąże się z krótszym przeżyciem po operacji. Jednocześnie ta słabość może tworzyć specyficzną podatność, którą nowe leki mogą wykorzystać. Choć potrzebne są dalsze badania i próby kliniczne, w przyszłości testowanie MTAP może pomóc lekarzom dokładniej oceniać ryzyko i kierować pacjentów z wybranymi nowotworami przewodu pokarmowego do terapii ukierunkowanych wykorzystujących ten defekt guza.

Cytowanie: Lyu, S.I., Knipper, K., Fretter, C. et al. MTAP loss in gastrointestinal cancers is associated with CDKN2A deletion, poor prognosis in gastric carcinoma, and potential relevance for PRMT5-targeted therapy. Sci Rep 16, 15061 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-51370-9

Słowa kluczowe: Utrata MTAP, rak żołądka, nowotwory przewodu pokarmowego, inhibitory PRMT5, delecja CDKN2A