La perte de MTAP dans les cancers gastro-intestinaux est associée à la suppression de CDKN2A, à un mauvais pronostic dans le carcinome gastrique et à une pertinence potentielle pour une thérapie ciblant PRMT5

Pourquoi cette étude importe pour les patients et leurs familles

Les cancers du système digestif, notamment ceux de l’estomac, de l’œsophage, du pancréas et des voies biliaires, représentent une grande part des décès par cancer dans le monde. Les cliniciens recherchent en urgence de meilleurs moyens de prédire quels patients auront un mauvais devenir et d’identifier de nouvelles faiblesses des tumeurs exploitables par des médicaments. Cette étude explore une petite pièce manquante présente dans de nombreuses tumeurs gastro-intestinales et montre comment elle peut à la fois aggraver le pronostic de certains patients et ouvrir la voie à des traitements ciblés futurs.

Un assistant de réparation absent à l’intérieur des cellules tumorales

Nos cellules dépendent de nombreux auxiliaires pour recycler les éléments de base et contrôler la croissance. L’un de ces auxiliaires est une enzyme appelée MTAP, qui participe à la réutilisation de certaines molécules nécessaires à la survie cellulaire. Dans de nombreux cancers, un segment d’ADN contenant à la fois MTAP et un gène de sécurité bien connu, CDKN2A, est supprimé. Lorsque cela se produit, les cellules tumorales perdent MTAP et modifient leur gestion des nutriments vitaux. Les chercheurs se sont intéressés à la perte de MTAP car elle semble rendre les cellules cancéreuses plus vulnérables à une nouvelle classe de médicaments qui bloquent une autre protéine impliquée dans le contrôle de la division cellulaire.

Un examen large des cancers digestifs

Pour évaluer la fréquence de la perte de MTAP et son importance clinique, les auteurs ont étudié des échantillons tumoraux de 1 545 personnes atteintes de cancers de l’œsophage, de l’estomac, du pancréas ou des voies biliaires ayant subi une chirurgie. Ils ont utilisé une technique de coloration pour déterminer si la protéine MTAP était présente dans les cellules tumorales et un test génétique distinct pour vérifier la perte du gène voisin CDKN2A. La perte de MTAP s’est révélée fréquente : elle est apparue dans environ un quart des cancers des voies biliaires, près d’un cas sur dix pour les cancers de l’œsophage et de l’estomac, et environ un cas sur trois pour les cancers du pancréas. Lorsque MTAP était absent, CDKN2A était généralement supprimé également, confirmant que les deux gènes sont souvent perdus ensemble dans ces tumeurs.

Lien avec la survie dans le cancer gastrique

L’équipe a ensuite recherché si la présence ou l’absence de MTAP influait sur la durée de vie après chirurgie. Pour les cancers des voies biliaires, de l’œsophage et du pancréas, ils n’ont pas trouvé de différence de survie nette entre les patients dont les tumeurs présentaient une perte de MTAP et ceux dont les tumeurs l’exprimaient encore. Le tableau était différent pour le cancer gastrique. Ici, les patients dont les tumeurs étaient dépourvues de MTAP présentaient une survie globale plus courte que ceux dont les tumeurs en produisaient. Cet effet était particulièrement marqué chez les patients adressés directement à la chirurgie sans chimiothérapie ni radiothérapie préopératoire. Même après ajustement sur le stade tumoral, l’atteinte ganglionnaire et d’autres facteurs de risque standard, la présence de MTAP dans la tumeur restait un signe indépendant d’un meilleur pronostic.

Quelle fiabilité pour ce marqueur au sein des tumeurs

Parce que les tumeurs peuvent varier d’une zone à l’autre, les chercheurs ont vérifié si le statut MTAP changeait au sein ou entre les échantillons. Dans un ensemble de tumeurs œsophagiennes, presque toutes montraient un motif de MTAP uniforme dans l’ensemble de la tumeur, et chaque tumeur primaire correspondait à ses métastases ganglionnaires. Seule une petite minorité présentait une coloration hétérogène, ce qui suggère que le statut MTAP est généralement stable et peut convenir comme marqueur pratique en pathologie routinière. L’étude a également comparé la perte de MTAP à d’autres marqueurs connus, comme HER2 ou Claudin 18.2, et n’a trouvé aucun recoupement net, indiquant que MTAP définit un groupe de patients distinct.

Vers des traitements ciblés futurs

Lorsque MTAP est perdu, une petite molécule appelée MTA a tendance à s’accumuler autour des cellules tumorales et à bloquer partiellement une autre protéine, PRMT5, qui aide à réguler la division cellulaire. Les industriels ont développé des composés inhibant PRMT5 conçus pour cibler les tumeurs déjà fragilisées par la perte de MTAP, tout en épargnant les tissus sains. Plusieurs de ces médicaments sont actuellement testés dans des essais cliniques de phase précoce pour des tumeurs solides présentant une délétion de MTAP. Étant donné qu’une part substantielle des cancers digestifs étudiés manquait de MTAP, les résultats suggèrent que de nombreux patients pourraient, à l’avenir, être éligibles à de tels traitements, en particulier ceux atteints de cancer gastrique où la perte de MTAP signale également un pronostic plus défavorable.

Ce que cela implique pour l’avenir

En termes simples, cette étude montre que de nombreux cancers du système digestif sont dépourvus d’un petit mais important assistant cellulaire, et que dans le cancer gastrique cette perte est associée à une survie plus courte après chirurgie. Parallèlement, cette faiblesse pourrait créer une vulnérabilité spécifique que de nouveaux médicaments pourraient exploiter. Si des travaux supplémentaires et des essais cliniques sont nécessaires, le test MTAP pourrait un jour aider les médecins à mieux évaluer le risque et à orienter les patients atteints de certains cancers gastro-intestinaux vers des thérapies ciblées tirant parti de ce défaut tumoral.

Citation: Lyu, S.I., Knipper, K., Fretter, C. et al. MTAP loss in gastrointestinal cancers is associated with CDKN2A deletion, poor prognosis in gastric carcinoma, and potential relevance for PRMT5-targeted therapy. Sci Rep 16, 15061 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-51370-9

Mots-clés: perte de MTAP, cancer gastrique, tumeurs gastro-intestinales, inhibiteurs de PRMT5, suppression de CDKN2A